Антикоагулянтная система крови

Скорость образования тромба, его размеры, возможность спонтанного лизиса зависят не только от активности факторов свертывания, но и от содержания естественных антикоагулянтов в крови и активности фибринолитической системы.

Естественные антикоагулянты подразделяются на первичные и вторичные.

Первичные антикоагулянты постоянно образуются в организме и поступают в кровь, где взаимодействуют с активной формой прокоагулянтов и ингибируют их. К первичным антикоагулянтам относят антитромбин III, гепарин, кофактор II гепарина, протеин. С, протеин S, тромбомодулин, альфа₂-макроглобулин и др.

Антитромбин III (АТ III) - является a₂-глобулином с молекулярной массой 58000, образующемся в печени и эндотелиальных клетках. АТ III инактивирует факторы IIа, IХа, Xа, XIIа, XIа, XIIIа, стимулируя образование энзим-ингибиторного комплекса с включением в них гепарина. Кинетика этого процесса зависит от последовательности включения в комплекс АТ III, гепарина и энзима-коагулянта.

Гепарин - сульфатированный гликозаминогликан с молекулярной массой от 4000 до 40 000. Он синтезируется в базофилах крови и тучных клетках. В большом количестве содержится в печени и легких. Суммарно гепарин увеличивает активность АТ III примерно в 2000- 3000 раз, то есть включается как ингибитор свертывания крови немедленного действия. Гепарин, соединяясь с АТ III, изменяет его конформационную структуру. При этом активный центр АТ III становится “ доступнее “ для тромбина.

На долю АТ III и гепарина приходится примерно 80% всей антикоагулянтной активности крови. Комплекс АТ III-гепарин может фиксироваться на мембранах эндотелиальных клеток, обеспечивая тромборезистентность сосудистой стенки.

a₂-макроглобулин - гликопротеин, обладающий неспецифической антипротеазной активностью. Он обратимо связывает и транспортирует ф.IIа, XIIa, XIа, калликреин, плазмин, трипсин, хемотрипсин и протеазы острой фазы воспаления. a-₂-макроглобулин взаимодействует с тромбином значительно медленнее, чем АТ III.

Протеин С - витамин К-зависимый белок, образующийся в печени. Антикоагулянтные свойства проявляет только активная форма протеина С (А-ПрС). Естественным активатором ПрС является тромбин. В организме активации ПрС осуществляется на поверхности мембран эндотелиоцитов с участием мембранного белка эндотелиальных клеток - тромбомодулина. Протеолитическая активность комплекса тромбомодулин - ПрС значительно усиливается в присутствии другого витамин К-зависимого белка - протеина S, фосфолипидов клеточной мембраны тромбоцитов. А-ПрС ингибирует неферментные факторы свертывания -Va и VIIIa, подвергая их протеолизу.

Тромбомодулин - белок, интегрированный в состав клеточной мембраны эпителия. Он обнаружен в эндотелии макро - и микрососудов всех органов, за исключением микрососудов мозга. Тромбомодулин имеет большое сродство к тромбину и обратимо связывается с ним, при этом ионы Са ²⁺ не требуются. После соединения с тромбомодулином в молекуле тромбина происходят конформационные изменения и вновь образованный комплекс проявляет в присутствии ионов Са²⁺ свойства активации ПрС. Скорость этого процесса индуцируется тромбином в 20000 раз. Тромбомодулин способствует высвобождению тканевого активатора плазминогена, снижает активность ингибитора тканевого тромбопластина (антитромбопластина).

Протеин S (ПрS) - гликопротеин, который образуется в печени и эндотелии и содержится в гранулах тромбоцитов. ПрS значительно усиливает антикоагулянтное действие А-ПрС. Основная функция ПрS - оптимизация связывания активного ПрС с поверхностью мембран, что катализирует протеолитическую инактивацию ф.Vа и фVIIIа. ПрS с участием А-ПрС. блокируют рецепторы тромбоцитов к фактору Xa. Взаимодействие ПрС, тромбина, тромбомодулина и ПрS происходит при участии клеточной мембраны эндотелия, являющейся не только ареной, на которой разыгрываются события, приводящие к образованию А-ПрС и реализации соответствующего антикоагулянтного механизма, но и активным участником процесса, так как в нем образуются тромбомодулин и ПрS (рис.26-4). Помимо антикоагулянтной активности А-ПрС и ПрS обладают профибринолитическим действием.

Рис. 26-4. Активация протеина С и его антикоагулянтная активность

В механизме фибринолитической активности крови имеет значение инактивация ингибитора активатора плазминогена первого типа, образующегося в эндотелии. Таким образом, активированная тромбином система ПрС-ПрS, с одной стороны, ингибирует гемокоагуляцию, а с другой, - повышает фибринолитическую активность крови. Активация этой системы рассматривается как первичный антикоагуляционный механизм.

Естестенными антикоагулянтами внешнего пути являются липопротеин-ассоциированный коагуляционный ингибитор (полипептид) - ингибитор внешнего пути свертывания, аполипопротеин А и протеазный ингибитор (антитромбопластины), уменьшающие активность ф.IIа и VIIа, липидный ингибитор - конкурентный ингибитор ф.3 тромбоцитов. Механизмы действия этих антикоагулянтов находятся в стадии изучения. ­

Вторичные антикоагулянты образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза. К вторичным антикооагулянтам относятся:

· антитромбин - I (фибрин), сорбирует тромбин и ф.Xa и превращает их в неактивные формы;

· антитромбин - IV - (продукт расщепления протромбина тромбином), нарушает активацию протромбина протромбиназой;

· антитромбин VI - (продукты деградации фибрина - ПДФ), нарушают полимеризацию фибрин-мономера, ингибируют агрегацию тромбоцитов, ф.Ха, тромбин.

Дата добавления: 2015-03-29