Фармакокинетика. Постантибиотический эффект

Постантибиотический эффект

Анаэробы

Хламидии

Микоплазмы

Спирохеты

Грамотрицательные палочки

Грамотрицательные кокки

Грамположительные палочки

Эритромицин действует на коринебактерии (C.diphtheriae, C.haemolyticum, C.minutissimum), листерии (L.monocytogenes) и возбудителя сибирской язвы (B.antracis).

К эритромицину чувствительны гонококки, менингококки и M.catarrhalis.

Эритромицин активен против возбудителя коклюша (В.реrtussis), легионелл (L.pneumophila, L.micdadei), возбудителя мягкого шанкра (H.ducreyi). К нему чувствительны более 90% штаммов кампилобактера (C.jejuni) [200]. Несколько слабее эритромицин действует на H.influenzae, около 40% штаммов которого устойчивы к данному антибиотику [201].

Грамотрицательная флора семейства Enterobacteriaceae практически полностью резистентна к эритромицину, однако, согласно некоторым данным, он может действовать на нее в условиях резко щелочной среды (рН 8,5) [202].

Эритромицин умеренно активен против бледной спирохеты (T.pallidum) и боррелий (B.burgdorferi).

Эритромицин в 50 раз более активен против M.pneumoniae, чем тетрациклин [203]. Встречаются, однако, эритромицинустойчивые штаммы этого микроорганизма [204]. К эритромицину чувствительны также уреаплазмы (U.urealyticum). В то же время эритромицин, как и большинство других макролидов, практически не действует на M.hominis.

Среди хламидий к эритромицину наиболее чувствительны C.trachomatis и C.pneumoniae (табл. 4). Активность его против C.psittaci несколько ниже.

Эритромицин умеренно активен против некоторых клостридий (C.perfringens) и неспорообразующих анаэробов, включая анаэробные стрептококки и бактероиды, в том числе отдельные штаммы B.fragilis [205]. Кроме того, эритромицин действует на P.acnes [46].

Эритромицин обладает постантибиотическим эффектом против S.pneumoniae, S.aureus и L.pneumophila [4,65,63].

При длительном поддержании суб-МПК концентраций эритромицин оказывает бактерицидное действие на P.aeruginosa [69].

Всасывание. Первоначально эритромицин выпускался только в виде основания. Как уже было указано выше, он является кислотолабильным соединением и при приеме внутрь может в разной степени инактивироваться под влиянием соляной кислоты желудка. На всасывание эритромицина оказывают влияние скорость опорожнения желудка и пища. Поэтому биодоступность препарата при оральном приеме невысока и ее степень может изменяться у различных больных, результатом чего является вариабельность концентрации антибиотика в крови [206].

Для повышения стабильности в желудочно-кишечном тракте и улучшения всасывания впоследствии были разработаны и внедрены в клиническую практику особые кишечнорастворимые лекарственные формы эритромицина основания, а также его соли, эфиры и соли эфиров (рис. 10). Всего насчитывается более 15 различных препаратов эритромицина для приема внутрь, которые характеризуются разной степенью взаимодействия с пищей и частотой нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (табл. 16).

Таблица 16. Сравнительная характеристика различных препаратов эритромицина для приема внутрь

	Основание	Основание, пеллеты в капсулах	Этилсукцинат (эфир)	Эстолат (эфир)	Стеарат (соль)
Лекарственная форма	Таблетки, таблетки с кишечнорастворимым покрытием	Пеллеты в желатиновых капсулах	Таблетки, гранулы	Таблетки, капсулы, суспензия	Таблетки
Возможность приема с пищей	Нет	Нет	Да	Да	Нет
Коррекция дозы относительно основания	Нет	Нет	Да*	Нет	Нет
Нежелательные реакции со стороны ЖКТ	Часто	Нечасто	Часто	Нечасто	Часто

* 400 мг этилсукцината = 200 мг основания
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

Следует учитывать, что антибактериальной активностью обладает только эритромицин основание. Стеаратная соль и эфиры эритромицина микробиологически неактивны. При приеме внутрь эритромицина стеарата в двенадцатиперстной кишке происходит диссоциация соли и эритромицин всасывается как основание. Эритромицина эстолат и этилсукцинат всасываются в неактивном состоянии, после чего происходит гидролиз эфиров с постепенным высвобождением эритромицина основания. Эфиры эритромицина можно принимать во время и после еды, причем биодоступность эстолата под влиянием пищи даже возрастает.

Повышенной кислотоустойчивостью, улучшенной биодоступностью и способностью создавать более высокие концентрации в крови обладают также некоторые недавно разработанные эфиры и соли эритромицина (ацистрат, стинопрат), а также некристаллическая форма эритромицина [207].

При приеме эритромицина основания в виде пеллет (кишечнорастворимых шариков диаметром 0,5-1,5 мм) всасывание антибиотика более стабильное, чем при приеме кишечнорастворимых таблеток, и отмечаются более высокие концентрации эритромицина в крови. Это может быть связано с тем, что пеллеты, в отличие от таблеток, не задерживаются в пилорическом отделе желудка. Пища может снижать абсорбцию эритромицина из кишечнорастворимых таблеток и, в меньшей степени, из пеллет.

Ускоренным всасыванием и повышенной биодоступностью характеризуются кишечнорастворимые гранулы эритромицина основания - отечественный препарат "эригран", который был разработан Государственным научным центром по антибиотикам. Проведенные нами исследования показали, что максимальная концентрация антибиотика в сыворотке крови у новорожденных, равная 2,6 мкг/мл, развивается через 2 часа после его орального приема эриграна в дозе 20 мг/кг (рис. 11).

Рис. 11. Динамика концентрации эритромицина в сыворотке крови новорожденных
после применения его в различных лекарственных формах.

По Л.С. Страчунскому (1993) [210]

Имеется ограниченное количество данных о сравнительной эффективности различных пероральных форм эритромицина. В открытом исследовании, включавшем 303 пациента со стрептококковыми инфекциями верхних дыхательных путей, выявлена равноценная эффективность эритромицина этилсукцината, стеарата и эстолата [208]. В то же время двойное слепое исследование, выполненное у 102 детей со стрептококковым тонзиллофарингитом, показало, что 10-дневное лечение этилсукцинатом (25 мг/кг два раза в день) чаще оказывается клинически и бактериологически неэффективным (17%), чем аналогичный по длительности курс эстолата (4%).

Величина максимальной концентрации в сыворотке крови и быстрота ее развития при приеме внутрь зависят от характера применяемого препарата (основание, соль или эфир) и его дозы (табл. 17).

Таблица 17. Фармакокинетика различных лекарственных форм эритромицина

По N.H. Steigbigel (1995) [46]; A. Bryskier, J.P. Butzler (1997) [212]

Препарат	Доза, мг	Путь введения	Тmax, час	Сmax, мкг/мл	Т1/2, час
Основание	250 (натощак)	Внутрь	3-4	1,29	1,6
250 (после еды)		0,3-0,4	2,0
500 (натощак)	2-4	2,0
500 (после еды)		0,3-1,9
1000 (натощак)		1,3-1,5
Стеарат	250 (натощак)	Внутрь	2,2	0,88	1,6
500 (натощак)	2-4	2,4	1,9
500 (после еды)	2-4	0,1-0,4	2-4
Этилсукцинат		Внутрь	0,5-2,5	1,5* (0,6)^#
Эстолат	250 (натощак)	Внутрь	2-4	0,4-3,0	2-4
500 (натощак)	1-2	1,4-5,0
250 (после еды)	1,1-2,9
500 (после еды)	2-4	1,8-5,2
Лактобионат		Внутривенно	0^$	3-4	1-2
	0^$	11,5-30,0
Глюцептат^!		Внутривенно	0^$	3,5-10,7
	0^$	9,9

Т_max - время достижения пиковой концентрации, С_max - величина пиковой концентрации, Т_1/2 - период полувыведения

* - общая концентрация (неактивного эфира и активного основания)
# - концентрация активного основания
$ - пиковая концентрация развивается практически сразу после введения
! - не зарегистрирован в России

При назначении эритромицина эстолата и этилсукцината детям раннего возраста (менее 4 месяцев) с респираторными инфекциями отмечены одинаковые уровни пиковой концентрации в крови. Однако при развитии равновесной концентрации ПФК была значительно больше в случае приема эстолата [211]. У недоношенных новорожденных пиковые концентрации эритромицина в крови после приема эстолата были ниже по сравнению с доношенными и детьми более старшего (до 3 лет) возраста, что связано, по-видимому, с большим объемом распределения.

Эритромицин характеризуется хорошим всасыванием из прямой кишки и при этом быстрее, чем при оральном приеме, попадает в системный кровоток. Ректальный путь введения эритромицина может быть предпочтителен у новорожденных, поскольку назначение им пероральных препаратов может быть затруднено. Как показали проведенные нами исследования, при использовании ректальных свечей с эритромицином у новорожденных (доза - 20 мг/кг) пиковая концентрация антибиотика в крови развивается через 1 час и составляет 1,05-1,82 мкг/мл (рис. 11).

При внутривенном введении эритромицина быстро достигаются высокие концентрации антибиотика в сыворотке крови, обеспечивающие его эффективность при лечении наиболее тяжелых форм инфекций, сопровождающихся бактериемией. Согласно полученным нами данным, при внутривенном введении эритромицина фосфата новорожденным высокие концентрации его в крови (в среднем около 13 мкг/мл) поддерживаются более длительно, чем у детей более старшего возраста (рис. 11). Процесс снижения концентрации имеет отчетливый двухфазный характер: в первые 2 часа она снижается значительно быстрее чем в последующие 10 часов.

Связывание с белками. Попадая в системный кровоток, эритромицин на 40-90% связывается с белками плазмы. В отличие от лекарственных препаратов обладающих кислотными свойствами, эритромицин связывается преимущественно не с альбуминами, а с a₁-гликопротеином. Связывание является обратимым и варьирует в зависимости от уровня гликопротеина. Линейная зависимость между концентрацией препарата в плазме и степенью его связывания с белком отсутствует: при повышении концентрации процент связывания снижается.

Распределение. Эритромицин распределяется в большинство тканей, сред и жидкостей организма, создавая в них достаточно высокие концентрации, которые сохраняются более длительно, чем в сыворотке крови (табл. 18). Соотношения уровней эритромицина в ткани (или биологической жидкости) и его концентрации в сыворотке крови варьируют от 0,2 в слюне до величин, превышающих 1, в легочной ткани, лимфатических узлах, миндалинах, аденоидах, тканях матки. Наиболее высокие и стабильные уровни препарата отмечаются в желчи. Концентрации препарата, создаваемые в среднем ухе при среднем отите, являются адекватными для эффективного лечения инфекции, вызываемых пневмококком и стрептококком группы А но недостаточными для эрадикации H.influenzae [213]. У детей с хламидийными конъюнктивитами наблюдается хорошее проникновение эритромицина в слезную жидкость, где создаются уровни, близкие концентрации в крови [211]. При этом препарат совершенно не проникает в стекловидное тело [212].

Таблица 18. Концентрации эритромицина в тканях и жидкостях

Сводные данные Р. Periti и соавт. (1989) [7]

Ткань/биологическая жидкость	Доза, мг	Путь введения	Стк	Стк/Ссыв
Лимфа	500 x 2 р.д.	Внутрь	0,93	0,25-0,35
Аспират ожогового пузыря		Внутрь	0,34	0,43-0,77
Кожа		Внутрь	0,41	0,6
Слюна	500 х 2 р.д.	Внутрь/внутривенно	0,35-0,84	0,2-0,3
Бронхиальный секрет	1000 x 2 р.д.	Внутрь	0,6-3,8	0,25-0,45
Легкие	500-1000	Внутрь/внутривенно	4,2-6,6	1,1-3,2
Плевральная жидкость	500 x 2 р.д.	Внутрь	1,0-7,4	0,7
Экссудат среднего уха	250-500 х 3 р.д.	Внутрь	0,8-4,2	0,6-1,0
Слизистая гайморовой пазухи	500 х 3 р.д.	Внутрь	0,1-5,4	0,8
Слизистая носа	500 х 2 р.д.	Внутрь	1,96	0,74
Аденоиды	600 х 2 р.д.	Внутрь	0,9-1,4	1,1
Миндалины	100 х 2 р.д.	Внутрь	3,39	0,3-1,2
Грудное молоко	500 х 2 р.д.	Внутрь	30,0	5,0
Желчь	1000 200-400 х 4 р.д.	Внутривенно Внутрь	81,0 35,0-250,0	28,0-30,0 25,0-250,0
Сперма	500 х 2 р.д.	Внутрь	0,2-0,9	0,3
Сок простаты		Внутривенно	0,35	0,4
Кpoвь пуповины	600-1000	Внутрь	0,04-0,6	0,1
Амниотическая жидкость		Внутрь/внутривенно	0,23-0,36	0,05
Ткани плода		Внутрь/внутривенно	0,08-0,35	0,01-0,7
Матка		Внутривенно	4,5-17,6	1,5-3,0
Лимфатический узел	1000 х 2 р.д.	Внутрь	1,51-4,77	1,1-1,5

С_тк - концентрация в ткани (мг/кг) или в жидкости (мг/л),
С_сыв - концентрация в сыворотке (мг/л),
р.д. - раз в день

Эритромицин плохо проходит через гемато-энцефалический барьер. При введении его парентерально в высоких дозах в ликворе даже при менингеальном воспалении создаются низкие концентрации, не достигающие терапевтического уровня. Ограниченное количество данных свидетельствует также о слабом проникновении эритромицина в синовиальную жидкость [46].

Эритромицин проходит через плацентарный барьер. Его концентрации в крови плода составляют 2% от уровня в материнской сыворотке. Более высокие концентрации антибиотика особенно при многократном приеме, отмечаются в тканях плода и амниотической жидкости. Он способен накапливать в печени плода [212]. У женщин в период лактации эритромицин в значительных количествах экскретируется в грудное молоко.

Как и другие макролиды, эритромицин способен проникать внутрь клеток, в том числе и в клетки иммунной системы создавая при этом очень высокие внутриклеточные концентрации. Так концентрации антибиотика в альвеолярных макрофагах в 9-23 раза, а в нейтрофилах в 4-24 раза превышают его уровни в экстрацеллюлярной жидкости [6]. Однако внутриклеточные концентрации эритромицина нестабильны, и после отмены препарата они довольно быстро снижаются [212].

Метаболизм. Эритромицин концентрируется в печени, где происходит его частичный метаболизм путем N-деметилирования микросомальными ферментами.

Экскреция. Эритромицин выводится из организма преимущественно с желчью и частично с мочой. Концентрации активного препарата в желчи могут достигать 250 мг/л. Всего лишь 1,5% дозы эритромицина основания и 0,2% дозы эстолата определяются в желчи в первые 8 часов после приема, причем часть препарата, выделившись в кишечник, подвергается повторной реабсорбции. Высокие уровни эритромицина в крови, отмечаемые при приеме эстолата, связаны как с его улучшенным всасыванием в желудочно-кишечном тракте, так и с замедленной билиарной экскрецией. После приема эритромицина внутрь большие количества антибиотика обнаруживаются в стуле. Они складываются из неабсорбировавшейся порции препарата и той его части, которая была экскретирована с желчью.

Только 2,5-4,5% дозы, принятой внутрь, и около 15% дозы введенной внутривенно, выводятся в неизмененном виде почками [214]. Концентрации препарата в моче у пациентов, получающих дозу 1 г/день, составляют 13-46 мг/л.

Период полувыведения эритромицина в среднем составляет от 1,6 до 2 часов, при этом терапевтические концентрации в сыворотке крови поддерживаются в течение 6 часов. У больных с выраженной почечной недостаточностью период полувыведения возрастает незначительно - до 5 часов, поэтому коррекции дозы не требуется [215]. При тяжелых заболеваниях печени, в том числе при алкогольном циррозе, а также при билиарной обструкции возможна кумуляция эритромицина, поэтому необходимо снижать дозу препарата и, если есть возможность, проводить мониторинг его концентрации в сыворотке [7]. Однако в практике такой мониторинг никогда не проводится. Эритромицин практически не удаляется из организма при гемодиализе и перитонеальном диализе.

Некоторые новые препараты эритромицина имеют более длительный период полуведения. Например, у
11-, 12-циклического карбоната эритромицина он составляет 9,5 часов [207].

Дата добавления: 2015-05-06