Тема №: Анализ лекарственных средств, производных пиримидин-2,4-диона: метилурацил, фторурацил и нуклеозид пиримидина – фторафур

Цель: Освоить методики оценки качества лекарственных препаратов, производных пиримидин-2,4-диона.

Задачи обучения: приобрести экспериментальные навыки по проведению качественной и количественной оценки лекарственных препаратов: метилурацил, фторурацил и фторафур.

Основные вопросы темы:

1. Связь между химическим строением и биологическим действием препаратов в ряду производных пиримидина. Их физико-химические свойства.

2. Кислотно-основные свойства препаратов, производных пиримидин-2,4-диона.

3. Требования к качеству и частные реакции определения подлинности фторурацила и фторафура.

4. Характеристика методов количественного определения лекарственных средств производных пиримидин-2,4-диона.

Методы обучения и преподавания: устный опрос и презентация основных вопросов по теме занятия на слайдах.

Литература:

1. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 640 с.

2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 616 с.

3. Государственная фармакопея СССР, Х издание. – М.: Медицина, 1968.

Контроль (вопросы):

1. Напишите структурные формулы фторурацила, фторафура. Укажите связь между их строением и фармакологическим действием.

2. Исходя из химического строения лекарственных веществ группы пиримидина, обоснуйте возможные методики их количественного определения.

3. Объясните возможность применения физико-химических методов (УФ и ИК спектроскопии, различных видов хроматографии) в фармацевтическом анализе производных урацила.

4. Какие характеристики применяют при определении чистоты лекарственных средств, производных пиримидин-2,4-диона?

Тесты

1. В основе количественного определения метилурацила методом Кьельдаля лежит реакция:

A) кислотно-основного взаимодействия;

B) гидролитического расщепления;+

C) окисления-восстановления;

D) нитрования;

E) сульфирования.

2. Общими методами количественного определения препаратов группы урацила являются:

A) кислотно-основное титрование в водных средах;

B) кислотно-основное титрование в неводных средах;+

C) нитритометрия;

D) цериметрия;

E) перманганатометрия.

3. Общими реактивами для гексенала и метилурацила являются:

A) раствор кислоты хлороводородной;

B) раствор натрия гидроксида;

C) раствор нитрита натрия;

D) бромная вода;+

E) раствор β-нафтола.

4. Подобно другим NH-кислотам препараты группы урацила образуют окрашенные осадки при взаимодействии с солями:

A) Ag⁺;

B) Ca²⁺;

C) Ti⁴⁺;

D) Mg²⁺:

E) Fe²⁺.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1 – Установить подлинность лекарственных средств, производных пиримидин-2,4-диона

1. Нагревание препаратов с концентрированным раствором натрия гидроксида (в результате чего образуется аммиак, обнаруживаемый по посинению влажной влажной лакмусовой бумаги) используют для определения подлинности и количественного определения рассматриваемой группы препаратов методом Кьельдаля.

2. Производные урацила образуют окрашенные в фиолетовый цвет соединения с соглями кобальта, а также белые осадки с растворами нитрата серебра и дихлорида ртути.

3. Наличие урацила подтверждается обесцвечиванием бромной воды.

а) Метилурацил – Methyluracilum

1. Образование красно-оранжевого осадка под действием раствора п -нитродиазобензола.

2. УФ спектр 0,002 % раствора препарата в воде очищенной в области от 220 до 300 нм должен иметь максимум поглощения при (260 ±2) нм.

3. К 0,1 г препарата прибавляют 10 мл воды бромной и встряхивают в течение 5 мин; вода бромная обесцвечивается.

б) Фторурацил – Phtoruracilum и фторафур – Phtorafurum

1. Проводят сухую минерализацию препаратов (прокаливание их со смесью, содержащей карбонат натрия и нитрат калия состава 1:1), остаток растворяют в воде и добавляют раствор хлорида кальция. Выпадает белый осадок кальция фторида. После сжигания в атмосфере кислорода фторид-ионы, поглощенные раствором пероксида водорода, обесцвечивают красного цвета раствор железа (III) тиоцианата.

в) Фторафур – тегафур – Tegafur

1. Щелочной гидролиз: прии нагревании раствора фторафура в 30 %-ном растворе гидроксаида натрия в присутствии цинковой пыли выделяется аммиак. При последующем внесении в раствор фенола и гипохлорита натрия выделяющийся аммиак, взаимодействуя с ними, образует монохлорамин, а затем индофенол (при рН 11), имеющий характерную синюю окраску.

2. 0,5 мл насыщенного раствора хрома (VI) оксида в кислоте серной концентрированной нагревают в термостойкой пробирке на открытом пламени горелки до появления белых паров в верхней части пробирки, при этом раствор не образует пленки на стенках пробирки. К полученной смеси прибавляют 2 мг субстанции и снова нагревают на открытом пламени горелки до выделения белых паров из верхней части пробирки; при перемешивании раствор стекает по стенкам пробирки пленкой.

Задание 2 – Определить чистоту препаратов

1. Примесь урацила и близких по строению по строению веществ определяют с помощью ВЭЖХ и ТСХ.

2. Примесь свободных фторидов обнаруживают на ион-селективных электродах.

3. Контролируют прозрачность и цветность растворов.

а) Метилурацил

1. Посторонние примеси: 0,05 г препарата растворяют в 5 мл смеси воды очищенной и кислоты уксусной ледяной в соотношении 1:1 (испытуемый раствор), хроматографируют восходящим методом на пластинке Силуфол размером 15 ´15 или Сорбфил размером 5 ´10 см. Используют смесь растворителей: хлороформ-спиртметиловый-кислота уксусная ледяная (95:10:2).

2. Потеря массы при высушивании: около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при температуре от 100 до 105 ^оС до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5 % (ГФ ХI, вып. 1, с.176).

б) Фторурацил

Приготовить раствор для испытаний на чистоту: 0,5 г субстанции растворяют в воде, свободной от углерода диоксида, и доводят объем раствора до метки тем же растворителем до 50 мл.

1. Прозрачность и цветность раствора: раствор должен быть прозрачным, окраска не должна быть интенсивнее эталона BY₇ или Y₇.

2. рН: от 4,5 до 5,0.

3. Потеря в массе при высушивании: 1,0 г субстанции (точная навеска) сушат в вакууме при температуре 80 ^оС в течение 4 ч. Потеря в массе не должна превышать 0,5 %.

Задание 3 – Провести количественное определение препаратов

Общими методами количественного определения препаратов группы урацила являются:

1) кислотно-основное титрование в неводных средах;

2) косвенный метод нейтрализации;

3) аргентометрия;

4) броматометрия;

5) фотоэлектроколориметрия, спектрофотометрия, ВЭЖХ и др.

а) Метилурацил

Около 0,15 г препарата (точная навеска) растворяют в 25 мл диметилформамида, предварительно нейтрализованного по индикатору тимоловому синему в диметилформамиде и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида в смеси спирта метилового и бензола до появления голубого окрашивания в присутствии 0,15 мл индикатора тимолового синего в диметилформамиде.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 0,01261 г метилурацила.

б) Фторурацил

0,100 г субстанции растворяют, осторожно нагревая, в 80 мл диметилформамида и титруют 0,1 М раствором тетрабутиламмония гидроксида, используя в качестве индикатора 0,25 мл раствора 10 г/л тимолового синего в диметилформамиде. Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора тетрабутиламмония гидроксида соответствует 13,01 мг фторурацила.

Дата добавления: 2015-05-09