Трансмембранна передача сигналу

Механізм функціонування

Рецептори без власного каталітичного тирозинкіназного домена

Сімейство з імуноглобуліноподібними доменами в позаклітинній області і

додатковій регуляторній ділянці в тирозинкіназному домені:

1. Рецептори фактора росту тромбоцитів містять 5 таких доменів.

2. Рецептори фактора росту фібробластів містять 3 домена.

3. Рецептори фактора росту нервів містять дві домена і ділянки, багаті лейцином.

(бімолекулярні тирозинкіназні рецептори)

Ці рецептори при активації зв'язуються з цитоплазматичними тирозинкіназами й утворюють сигнальний комплекс:

1. Рецептори цитокінів.

2. Рецептори антигенів на Т- і В-лімфоцитах.

У якості субодиниць сигнального комплексу виступають цитоплазматичні тирозинкінази.

Зв'язування ліганда → димеризація → активація тирозинкінази → аутофосфорилювання С-кінцевих залишків тирозину → утворення ділянок для зв'язування білків-субстратів, що містять SH2- SH3- домени.

SH2- SH3- домени опосередковують білок-білкові взаємодії в сигнальних шляхах, що активуються тирозинкіназами.

SH2 – компактний глобулярний домен (100 амінокислотних залишків), взаємодіє з білками, що містять фосфорильованний залишок тирозину у визначеній амінокислотній послідовності.

SH3 – компактний глобулярний домен (60 амінокислотних залишків), взаємодіє з білками, що містять пролін і гідрофобні залишки.

Основні групи білків, що містять SH2- SH3- домени:

І-я група (білки, що мають ферментативну активність або відомі функції):

1. Цитоплазматичні тирозинкінази

2. Фосфоліпаза С.

3. GAP-120 білок, що активує ГТФазу ras білка

ІІ-я група (адапторні білки, що складаються винятково з SH2- SH3- доменів):

Зв'язування фактора росту з екстраклітинним доменом його рецептора – тільки початок сигнального процесу. Зв'язування ліганда змінює конформацію рецептора. Як уже відзначалося, рецептори факторів росту мають екстраклітинний ліганд-зв’язуючий N-кінцевий домен (эктодомен), з'єднаний одиночним трансмембранним доменом зі спеціалізованим C-кінцевим доменом-ферментом у цитоплазмі. Останній стає активним усякий раз, коли екстраклітинний домен рецептора зв'язує ліганд – фактор росту (GF). У випадку багатьох GF рецепторів, цей цитоплазматичний домен-фермент виявляє протеїнкіназну активність.

По визначенню кінази – це ферменти, що приєднують фосфатні групи до їхніх субстратів. Протеїнкіназа переносить гамафосфат від ATP на білок – субстрат, роблячи, таким чином, акт фосфорилювання цього білка. У випадку GF рецепторів, фосфорилюються тирозинові залишки білка-субстрату, що взаємодіє або лежить поблизу, цитоплазматичного домена GF рецептора. Відповідно, ці рецептори називають рецепторами, що мають протеїнтирозинкіназну активність (щоб відрізнити їх від багатьох інших протеїнкіназ, що виконують інші сигнальні функції і прикріплюють фосфати до сериновим або треоніновим залишків білків).

Послідовність подій при цьому наступна:

GF ліганд зв'язується з екстраклітинною областю його рецептора. Це приводить до активації тирозинкіназного домена в цитоплазматичному кінці рецептора. Тирозинкіназа стає активною і фосфорилює ряд цитоплазматичних субстратних білків, що у свою чергу стають активними або змінюють функцію внаслідок того, що вони стали фосфорильованними. Вони потім посилають сигнали далі в клітину таким чином, що це в кінцевому рахунку приводить до росту клітини і поділу (рис 2.6, 2.7).

Відмітимо, що самому GF ліганду немає необхідності фізично транспортуватися в клітину для того, щоб відбулася трансмембранна передача сигналу. Усі подальші події передачі сигналу до його кінцевої мішені в ядрі також здійснюються, не дивлячись на те, що ліганд залишається в позаклітинному просторі.

Існує кілька механізмів активації тирозинових рецепторів. На початку молекули (пари яких і складають рецептор) можуть дифундувати латерально в площині клітинної мембрани. Зв'язування GF сприяє димеризації таких молекул і формуванню рецептора. Часто сам GF має два рецептор-з’єднувальні центри, виконуючи функцію містка між двома субодиницями, такий місток стабілізує пару, що утворилася. Димеризація екстраклітинних доменів у свою чергу стягує цитоплазматичні домени обох субодиниць, приводячи їх у тісний контакт. Це дозволяє тирозинкіназі однієї рецепторної молекули фосфорилювати кіназний домен іншої, що викликає зміну його тривимірної структури – активацію. Таким чином, зв'язування ліганда приводить до того, що обидві половинки рецептора фосфорилюються і активують один одного. Як тільки вони активуються, вони переходять до фосфорилювання безлічі прилеглих цитоплазматичних субстратних білків, що потім передають сигнал далі в клітину.

Після зв'язування ліганда багато рецепторів шляхом ендоцитозу (інтерналізація) забираються всередину клітин. Спочатку на поверхні мембрани відбувається утворення облямованих ямок, що продовжують впячуватися всередину клітини і перетворюються в облямовані пухирці. Утративши чохол, що облямовує, ці пухирці зливаються з іншими, утворюють проміжні пухирці з гладкою поверхнею, що називаються ендосомами, що у свою чергу зливаються з лізосомами.

Дата добавления: 2015-05-10