Механізм дії ліпофільних рецепторів

Ліпофільні рецептори: ядерні рецептори

Ядерні рецептори являють собою ДНК-зв’язані транскрипційні фактори з консервативною доменною організацією, активність яких контролюється ліпофільними лігандами, фосфорилюванням і взаємодіями з іншими білками. Більшість ядерних рецепторів локалізовано (незалежно від наявності ліганда) майже винятково в клітинному ядрі, тоді як основна частина рецепторів стероїдів під час відсутності ліганда може знаходитися в цитоплазмі. Незалежно від типу рецептора відповідний ліганд викликає внутрішньоядерний перерозподіл рецепторів між нуклеоплазмою і хроматином. Рецептори стероїдів здатні зв'язуватися в цитоплазмі з білками теплового шоку (Hsp), що перешкоджають транспорту рецептора через ядерну мембрану.

Існує досить багато ліпофільних лігандів які можуть проходити через плазматичну мембрану і зв’язуватися з цитозольними або ядерними рецепторами клітини.

Рецептори цих гормонів належать до групи специфічних білків. Вони присутні в клітинах мішенях в кількості 10³-10⁴ молекул на клітину і разом з тим характеризуються високою спорідненістю до гормонів і високою вибірковістю. Молекула рецепторного білка включає декілька доменів, що мають різні розміри і виконують різні функції (Рис). В молекулі є регуляторний і ДНК-звязуючий домени, а також невеликий сайтспецифічний і гормонзвязуючий домени. Найбільша ступінь гомології між рецепторами спостерігається в області ДНК-звязуючого домена. В цьому домені містяться фрагменти, що повторюються, які багаті залишками цистеїну. Цистеїн може координаційно зв’язувати іони цинку а, значить, утворювати цинкові кластери. Поряд з рецепторами стероїдних гормонів, тироксину і ретиноєвої кислоти група цинковмісних білків включає вірусний і клітинний онкоген erb-A, рецептор екологічно небезпечного токсину - діоксину і багато інших білків, ліганди яких поки, що не ідентифіковані.

В цитоплазмі вони знаходяться в складі білкових комплексів шаперонів, що включають білок теплового шоку і імунофілін. Ці цитоплазматичні комплекси підтримують неактивну, але зручну для зв’язування ліганда конформацію рецепторів (Рис). Зв’язування гормону з рецептором приводить до конформаційної перебудову молекули рецепторного білка, вивільненню білків теплового шоку, та утворенню димерів, що володіють підвищенною спорідненістю до ДНК.

Ключовою стадією процесу гормональної регуляції є зв’язування димерів гормон-рецепторного комплексу з двохланцюговою ДНК. Комплекс зв’язується з регуляторними ділянками генів, які носять назву гормон-респонсивні елементи (ГРЕ). Це короткі симетричні фрагменти ДНК (паліндроми), які виконують функції підсилювачів (енхансерів) або інгібіторів (сайленсерів) транскрипції. При взаємодії з енхансером збільшується, а при взаємодії з сайленстером зменшується спорідненість промотора до РНК-полімерази. Відповідно збільшується або зменшується швидкість транскрипції структурних генів, змінюється швидкість трансляції, а отже змінюється кількість білків, які можуть впливати на метаболізм і функціональний стан клітини. На схемі наведений приклад ГРЕ для глюкокортикоїдів (n – будь який нуклеотид). Для інших гормонів він має дещо іншу нуклеотидну послідовність, що важливо для збереження специфічності гормональної дії. Кожний гормон-рецепторний комплекс впізнає власну ділянку зв’язування та ініціює транскрипцію лише одного гена, що контролюється цією ділянкою.

Таким чином, дія ліпофільних лігандів призводить до зміни рівня специфічних мРНК ключових білків клітини. Ефекти ліпофільних гормонів, які передають сигнал на внутрішньоклітинні рецептори, не можна спостерігати зразу, так як на матричні процеси транскрипції і трансляції потрібно декілька годин.

При допомозі хімічного синтезу отримують речовини, не ідентичні гормонам, але вони володіють здатністю зв’язуватися з рецепторами. Синтетичні ліганди, що викликають такий же ефект, що і природні, називаються агоністами гормонів. Наприклад, синтетичним шляхом отримані оральні контрацептиви, агоністи естрогенів і прогестерону. Ліганди, які зв’язуються з рецептором, але не викликають біологічного ефекту, носять назву антагоністів, т.т. антагоністи блокують дію ендогенних гормонів. Антагоністи гормонів знаходять примінення в терапії пухлин.

Регуляція активності ядерних рецепторів фосфорилюванням. Ядерні рецептори можуть бути субстратами для багатьох протеїнкіназ, що забезпечує контроль активності рецепторів з боку інших регуляторних факторів, включаючи ауто-, пара- і ендокринні фактори і фактори регуляції клітинного циклу. Фосфорильовані залишки переважно локалізуються в А/В-домені рецепторів. Рецептори стероїдних гормонів, такі як GR, є гетерогенними по характері фосфорилювання. Амінокислотні залишки рецепторів фосфорилюються різними протеїнкіназами: циклінзалежними кіназами (CDK), мітоген активоаними протеїнкіназами, казеїнкіназою ІІ (CKІІ), кальмодулінзалежною протеїнкіназою ІІ, ДНК-залежною протеїнкіназою (DNA-PK) і ін. Фосфорилювання по різним сайтам веде до різних (навіть протилежних) змін функціональної активності рецепторів.

Дата добавления: 2015-05-10