Основные фармакологические вмешательства

Наиболее часто используемыми в Европе веществами являются ралоксифен (raloxifene), бисфосфонатов алендронат (bisphosphonates alendronate), ибандронат (ibandronate) и ризедронат (risedronate), вещества, полученные из паратиреоидного гормона и стронция ранелата. До настоящего времени широко использовалась и гормонозаместительная терапия. Они все продемонстрировали снижение риска перелома позвоночника. Некоторые продемонстрировали также снижение риска перелома не только позвоночника, а в некоторых случаях особенно переломов тазобедренного сустава (Таблица 6) [42, 43].

Таблица 6. Противопереломная эффективность наиболее часто используемых методов лечения постклимактерического остеопороза, при условии приема кальция и витамина D, полученная на основе рандомизированных исследований в контролируемых условиях (Обновлено из [42, 43]).

	Действие на риск перелома позвоночника	Действие на риск перелома не позвоночника
	Остеопороз	Тяжелый остеопороз^a	Остеопороз	Тяжелый остеопороз^a
Алендронат	+	+	НД	+ (в том числе тазобедренный сустав)
Ризедронат	+	+	НД	+ (в том числе тазобедренный сустав)
Ибандронат	НД	+	НД	+^b
Золедроновая кислота	+	+	НД	НД (+)^c
Гормонозаместительная терапия	+	+	+	+
Ралоксифен	+	+	НД	НД
Терипаратид и паратгормон	НД	+	НД	+
Стронция ранелат	+	+	+ (в том числе тазобедренный сустав)	+ (в том числе тазобедренный сустав)

НД - не имеется доказательств.

+ - эффективное лекарство

^a - Женщины с предшествовавшим переломом позвоночника

^b - Только в подгруппах пациентов (анализ последствий)

^c - Смешанная группа пациентов с преобладающими переломами позвоночника или без них.

Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов

Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (СМРЭ) - это нестероидные вещества, которые связываются с рецептором эстрогена и действуют как агонисты или антагонисты эстрогена, в зависимости от «ткани-мишени». Концепция СМРЭ была вызвана наблюдением, что тамоксифен, являющийся антагонистом эстрогена в ткани молочной железы, является частичным агонистом на кости, уменьшая скорость потери костной массы у женщин в постклимактерическом периоде. Ралоксифен является единственным СМРЭ для профилактики и лечения постклимактерического остеопороза, но еще несколько проходят клиническое совершенствование. Ралоксифен предотвращает потерю костной массы [44] и снижает риск переломов позвоночника на 30 - 50 % у женщин в постклимактерическом периоде с низкой массой костной ткани и с остеопорозом с предшествующими переломами позвоночника или без них, как показано в исследовании «MORE» (многочисленные результаты оценки ралоксифена) [45]. Не имелось существенного снижения переломов не позвоночника. У женщин с тяжелыми переломами позвоночника в области линии, разделяющей свод и основание черепа (т.е. с самым высоким риском последующих переломов), анализ последствий показал значительное уменьшение переломов не позвоночника [46]. В исследовании «MORE» и последовавшем за ним 4-летнем исследовании с использованием плацебо и в контролируемых условиях «CORE» (продолжающиеся последствия, связанные с «Evista» (ралоксифен)) единственным тяжелым (но редким) неблагоприятным явлением стало усиление тромбоэмболии глубоких вен. Имелось существенное и длительно сохраняющееся, существенное снижение риска инвазивного рака молочной железы (на около 60 %) [47], что впоследствии было подтверждено в двух других крупных группах населения, в том числе в исследовании «STAR» (исследование тамоксифена и ралоксифена), которое показало одинаковую частоту рака молочной железы при ралоксифене и тамоксифене в группах населения с высоким риском [48]. Исследование «RUTH» (использование ралоксифена для сердца), проведенное на женщинах в постклимактерическом периоде с высоким риском сердечно-сосудистого заболевания [49], показало, что ралоксифен не влияет на смерть от сердечно-сосудистого заболевания и на заболеваемость коронарной болезнью сердца и инсультом [50]. В совокупности, общее соотношение между риском и пользой ралоксифена является благоприятным, и лекарство получило широкое одобрение для профилактики и лечения постклимактерического остеопороза.

Бисфосфонаты

Бисфосфонаты - это стабильные аналоги пирофосфата, характеризующиеся связью Р-С-Р. Было синтезировано много бисфосфонатов, активность которых зависит от длины и структуры боковой цепи. Бисфосфонаты имеют сильное сходство с апатитом кости, как в искусственных условиях, так и в организме, что является основой для их клинического использования. Они являются мощными ингибиторами костной резорбции и действуют посредством снижения пополнения и активности остеокластов и повышения их апоптоза. Действенность бисфосфонатов в подавлении костной резорбции значительно варьируется от состава к составу и находится в диапазоне 10.000-кратно вне организма, поэтому клинически используемые дозы также варьируются. Механизм действия на остеокласты включает подавление протонов вакуолярной аденозинтрифосфатазы («ATPase») и изменение цитоскелета и гофрированной границы. Аминобисфосфонаты также подавляют некоторые стадии пути метаболизма мевалоната, тем самым изменяя изопренилирование гуанозинтрифосфат-связывающих белков.

Пероральная биодоступность бисфосфонатов является низкой, между 1 и 3 % принятой дозы, и ослабляется пищей, кальцием, железом, кофе, чаем и апельсиновым соком. Бисфосфонаты быстро выводятся из плазмы, около 50 % откладывается в кости, а остальное выводится с мочой. Их период полувыведения в кости очень длительный.

Алендронат 70 мг один раз в неделю и ризедронат 35 мг 1 раз в неделю - это наиболее широко используемые бисфосфонаты во всем мире. Исследование «FIT» (изучение вмешательства в перелом) показало, что алендронат уменьшал заболеваемость переломами позвоночника, запястья и тазобедренного сустава примерно наполовину у женщин с преобладающими переломами позвоночника [51 - 53]. У женщин без преобладающих переломов позвоночника не было значительного снижения клинических переломов в совокупном количестве населения, но снижение было существенным у трети пациентов, у которых базовый Т-показатель МПК были ниже - 2,5 СО [54]. Ризедронат у женщин с преобладающими переломами позвоночника снижал заболеваемость переломами позвоночника и не позвоночника на 40 - 50 % и 30 - 36 % соответственно [55, 56]. В крупной группе населения у пожилых женщин ризендронат существенно снижал риск переломов тазобедренного сустава (на 30 %), и этот эффект был более значительным у женщин, больных остеопорозом, в возрасте 70 - 79 лет (- 40 %) и незначительным - у женщин старше 80 лет без признаков остеопороза [57].

Ибандронат, применяемый ежедневно (2,5 мг), снижал риск переломов позвоночника на 50 - 60 %, в то время как влияние на переломы не позвоночника было продемонстрировано только в анализе последствий у женщин с базовым Т-показателем МПК ниже - 3 СО [58, 59]. Сопоставительные исследования показали, что ибандронат, принимаемый перорально один раз в месяц в дозе 150 мг, эквивалентен или превосходит ибандронат, принимаемый ежедневно, в отношении повышения МПК и снижения биохимических маркеров обновления костной ткани, что дает основание для утверждения его для лечения постклимактерического остеопороза [60]. Аналогично, сопоставительные исследования, сравнивающие дробное внутривенное введение ибандроната с ежедневным пероральным приемом, привели к одобрению ибандроната (3 мг), вводимого внутривенно каждые 3 месяца, для лечения постклимактерического остеопороза [61].

Исходя из результата фазы II исследования [62], была завершена фаза III крупного исследования на более 7.500 пациентах в постклимактерическом периоде с остеопорозом, в котором оценивалась эффективность ежегодной инфузии золендроната 5 мг каждые 3 года. По сравнению с группой, принимавшей плацебо, было обнаружено, что золендронат снижает заболеваемость переломами позвоночника на 70 % и переломами тазобедренного сустава - на 40 % [63], и сейчас он используется для лечения постклимактерического остеопороза. Золендронат, вводимый внутривенно, снижал риск переломов и сопутствующую смертность, если его применяли сразу после первого перелома тазобедренного сустава [64].

Общая характеристика безопасности бисфосфонатов является благоприятной. Бисфосфонаты, принимаемые перорально, связывают со слабыми желудочно-кишечными расстройствами, а некоторые аминобисфосфонаты (алендронат и памидронат) в редких случаях могут вызывать воспаление пищевода. Аминобисфосфонаты, вводимые внутривенно, могут вызвать временную реакцию в острой фазе с лихорадочным состоянием, болью в костях и мышцах, которая ослабевает или исчезает после последующих курсов. Остеонекроз нижней челюстной кости был описан у пациентов, страдающих раком, которые получали высокие дозы памидроната или золендроната, вводимых внутривенно. Заболеваемость у пациентов с остеопорозом, которых лечили бисфосфонатами, принимаемыми перорально и вводимыми внутривенно, оказалось чрезвычайно низкой (порядка 1 / 100.000 случаев), и не была установлена ее причинная связь с терапией бисфосфонатами.

Пептиды группы паратиреоидных гормонов

Постоянная эндогенная выработка паратиреоидного гормона (ПТГ), как наблюдается при первичном или вторичном гиперпаратиреозе, или прием его извне может иметь губительные последствия для скелета, в частности, для кортикального слоя кости. Однако дробное введение ПТГ (например, в виде ежедневных подкожных инъекций) приводит к повышению количества и активности остеобластов, что ведет к повышению массы костной ткани и улучшению архитектуры скелета, как в губчатом веществе, так и в кортикальном слое.

Неповрежденная молекула (аминокислоты 1-84) и 1-34 N-концевой фрагмент (терипаратид) используются для решения проблемы остеопороза. Исходя из их соответствующих молекулярных масс, эквивалентная доза терипаратида относительно 1-84 молекулы составляет 40 % (т.е., 20 и 40 мкг терипаратида эквивалентно 50 и 100 мкг 1-84 ПТГ соответственно).

Было продемонстрировано, что лечение обоими веществами значительно снижает риск переломов позвоночника, в то время как терипаратид также влияет и на переломы не позвоночника. Рекомендуемые дозы составляет соответственно 20 мкг терипаратида и 100 мкг ПТГ (1-84) ежедневно в виде подкожной инъекции [65, 66].

Изучали лечение с помощью ПТГ, который давали в течение от 18 до 24 месяцев, и отметили благоприятное воздействие терипаратида на переломы не позвоночника, которое сохранялось в течение до 30 месяцев после прекращения приема терипаратида.

Наиболее часто сообщали о таких неблагоприятных явлениях у пациентов, которых лечили ПТГ или тепаратидом, как тошнота, боль в конечностях, головная боль и головокружение. У пациентов с нормальным содержанием кальция после инъекции ПТГ или терипаратида наблюдались небольшие и временные повышения концентрации кальция в сыворотке. Концентрация кальция в сыворотке достигала максимального значения между 4 и 6 часами и возвращалась в исходное значение через 16-24 часа после каждой дозы. Изменение является малым и не требует обычного контроля кальция в сыворотке после лечения. ПТГ и терипаратид могут вызывать небольшое повышение выделения кальция с мочой, но заболеваемость гиперкальциурией не отличалась от этого же показателя у пациентов, принимавших плацебо. Однако эти вещества следует с осторожностью использовать для пациентов с активной или недавней мочекаменной болезнью, так как это может осложнить расстройство. Сообщалось также об отдельных случаях временной ортостатической гипотензии. Обычно они устранялись в течение от нескольких минут до нескольких часов и не мешали продолжавшемуся лечению.

Использование пептидов из группы ПТГ противопоказано в условиях, характеризующихся анормально повышенным обновлением костной ткани (например, ранее существовавшая гиперкальциемия, нарушение обмена веществ в кости, кроме первичного остеопороза, включая гиперпаратиреоз и болезнь Педжета костной ткани, необъяснимое повышение щелочной фосфатазы, предшествовавшая терапия наружным лучом или внутритканевая лучевая терапия скелета или у пациентов со злокачественной опухолью скелета или метастазой в кости). Тяжелое повреждение почек также является противопоказанием. Исследования на крысах показали повышенную заболеваемость остеосаркомой при длительном приеме очень высоких доз терипаратида со времени отнятия от груди. Эти результаты не считаются значимыми для пациентов, которые получают намного меньшие дозы терипаратида.

Стронция ранелат

Стронция ранелат - это недавно зарегистрированное вещество, которое выпущено на рынок для лечения постклимактерического остеопороза, для снижения риска переломов позвоночника и тазобедренного сустава. Имеется доказательство, что стронция ранелат подавляет костную резорбцию и стимулирует костеобразование, и считается, что это вещество может разъединить реконструкции кости при использовании в лечении остеопороза. Исследования, проведенные в течение до 5 лет, показали эффективность стронция ранелата в отношении переломов позвоночника и не позвоночника на широком диапазоне пациентов, от страдающих остеопенией до женщин в возрасте более 80 лет, в том числе пациентов с остеопорозом с предшествующим переломом позвоночника и без него. Было продемонстрировано снижение частоты переломов тазобедренного сустава у женщин в возрасте более 74 лет с низкой плотностью костной ткани в шейке бедренной кости. Снижение частоты переломов, наблюдаемое для стронция ранелата, имеет такое значение, что и описанное для бисфосфонатов, принимаемых перорально [68, 69].

Рекомендуемая дневная доза составляет один пакетик весом 2 г 1 раз в день, принимаемый перорально. Пища, молоко и продукты на его основе ухудшают всасывание стронция ранелата, и поэтому лекарство следует принимать между приемами пищи. В идеале, его следует принимать в то время, когда пора ложиться спать, преимущественно не меньше чем через два часта после еды. Не требуется изменять дозировку в зависимости от возраста или для пациентов со слабым или умеренным почечным нарушением (клиренс креатинина 30-70 мл/мин.). Стронция ранелат не рекомендуется для пациентов с тяжелым почечным нарушением (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин.).

Неблагоприятные явления, наблюдаемые при приеме стронция ранелата, обычно являются слабыми и временными. Наиболее частыми неблагоприятными явлениями являются тошнота и диарея, о которых обычно сообщают в начале лечения и которые обычно исчезают после третьего месяца лечения.

Сообщалось о повышении заболеваемости венозной тромбоэмболией (ВТЭ; относительный риск 1,42; С1 = 1,02, 1,98) при объединении всех исследований III фазы по остеопорозу. Не было установлено причинной связи между ВТЭ и использованием стронция ранелата, а регулятивные органы не считали наличие ВТЭ в прошлом противопоказанием к использованию стронция ранелата. Однако следует с осторожностью использовать стронция ранелат для пациентов с повышенным риском ВТЭ, в том числе тех, у кого это заболевание было ранее. При лечении пациентов с повышенным риском развития риска ВТЭ следует уделять особое внимание возможным признакам и симптомам ВТЭ и принимать соответствующие профилактические меры.

Влияние основных фармакологических вмешательств на риск перелома позвоночника и тазобедренного сустава систематизировано в Таблице 7.

Таблица 7. Подробности исследований и противопереломная эффективность (относительный риск и 95 % доверительный интервал) основных фармакологических терапий, используемых для постклимактерического остеопороза, при условии приема кальция и витамина D, как выявлено на основе рандомизированных исследований в контролируемых условиях.

	Вмешательство	Ис- сле-дова-ние	Исходные критерии	Средний возраст (годы)	Количество пациентов, рандомизи-рованное	Заболеваемость переломами (процент на протяжении 3 лет)^d	Относительный риск и 95 % доверительный интервал
	Плацебо	Лекарство
Перелом позвоночника (население с высоким риском)
	Алендронат 5-10 мг	[51]	Переломы позвоночника, МПК £ 0,68 г/м^2		2.027	15,0	8,0	0,53 (041-0,68)

	Ризедронат 5 мг	[55]	2 перелома позвоноч-ника или 1 перелом позвоночника и Т-показатель £ - 2,0		2.458	16,3	11,3	0,59 (0,43-0,82)
	Ризедронат 5 мг	[56]	2 или более переломов позвоноч-ника - нет начальных критериев МПК		1.226	29,0	18,0	0,51 (0,36-0,73)
	Ралоксифен 60 мг	[45]	Переломы позвоноч-ника - нет начальных критериев МПК		7.705	21,2	14,7	0,70 (0,60-0,90)
	Терипаратид 20 мкг^a	[65]	Переломы позвоноч-ника и Т-показатель ШБК или ПОП £ -1, если менее 2 умерен-ных переломов		1.637	14,0	5,0	0,35 (0,22-0,55)
	Ибандронат 2,5 мг	[58]	Переломы позвоноч-ника и ПОП -5< Т-показатель £ -2,0		2.946	9,6	4,7	0,38 (0,25-0,59)
	Ибандронат 20 мг	[59]	Переломы позвоноч-ника и ПОП -5< Т-показатель £ -2,0			9,6	4,9	0,50 (0,34-0,74)
	Стронция ранелат 2 г	[68]	Переломы позвоночника, ПОП МПК £ 0,840 г/м^2		1.649	32,8	20,9	0,59 (0,48-0,73)
	Золедроновая кислота 5 мг	[63]	ШБК Т-показатель £ -2,5, ± перелом позвоночника, или Т-показатель £ -1,5 и 2+ слабый или 1 умеренный перелом позвоночника		7.765	10,9	3,3	0,30 (0,24-0,38)
Перелом позвоночника (население с низким риском)
	Алендронат 5-10 мг^b	[54]	ШБК Т-показатель £ -2		4.432	3,8	2,1	0,56 (0,39-0,80)
	Алендронат 5-10 мг^b	[54]	Подгруппа женщин, Т-показатель £ -2,5	НД	1.631	4,0	2,0	0,50 (0,31-0,82)
	Ралоксифен 60 мг	[45]	Т-показатель ШБК или ПОП £ -2,5, ± переломы позвоночника		7.705	4,5	2,3	0,50 (0,40-0,80)
Перелом тазобедренного сустава
	Алендронат 5-10 мг	[51]	Переломы позвоночника с МПК £ 0,68 г/м^2		2.027	2,2	1,1	0,49 (0,23-0,99)
	Алендронат 5-10 мг^b	[54]	Т-показатель ШБК £ -2^с		4.432	0,8	0,7	0,79 (0,43-1,44)
	Алендронат 5-10 мг^b	[54]	ШБК Т-показатель £ -2,5^с(анализ подгруппы)	НД	1.631	1,6	0,7	044 (0,18-1,97)
	Ризедронат 2,5 и 5 мг	[57]	Т-показатель < -3^с или < -2^с и ³ 1 фактор риска для перелома бедренной кости (анализ подгруппы пациентов 70-79 лет с остеопорозом)		9.331	3,2	1,9	0,60 (0,40-0,90)

Ралоксифен 60 и 120 мг	[45]	Т-показатель ШБК или ПОП £ -2,5, ± переломы позвоночника		7.705	0,7	0,8	1,10 (0,60-1,90)
Стронция ранелат 2 г	[69]	Остеопороз (Т-показатель < -2,5) с предшествующим переломом или без		4.932	3,4	2,9	0,85 (0,61-1,19)
Стронция ранелат 2 г	[69]	Возраст ³ 74 лет с Т-показатель £ -2,4^с (анализ подгруппы)		1.977	6,4	4,3	0,64 (0,412 - 0,997)
Золедроновая кислота 5 мг	[63]	ШБК Т-показатель £ -2,5 или меньше, ± перелом позвоночника, или Т-показатель £ -1,5 и 2+ слабый или 1 умеренный перелом позвоночника		7.765	1,4	2,5	0,59 (042-0,83)

ШБК: шейка бедренной кости; ПОП: поясничный отдел позвоночника; НД: нет данных

^a - исследование в течение 20 месяцев

^b - исследование в течение 4,2 лет

^c - МПК скорректирован для населения, участвовавшего в «NHANES» (Национальное обследование здоровья и исследование питания)

^d - кроме указанного в колонке 1

Комбинированное и последовательное лечение

Эти лечебные режимы включают сопутствующее или последовательное использование составов, имеющих одинаковый способ действия (например, двух или более ингибиторов костной резорбции), или веществ с отличающейся активностью (например, ингибитор резорбции плюс анаболическое вещество). Надежда на то, что при комбинированном лечении можно найти синергию, пока не осуществилась.

Большинство текущих полученных сведений предполагает, что комбинирование двух ингибиторов костной резорбции приведет к более выраженному снижению резорбции кости, что даст большее повышение МПК, чем только одно вещество. Даст ли это лучшее воздействие на риск перелома, еще не установлено. Ни одно из опубликованных исследований не было нацелено и не выявляло разницу в частоте переломов между группами лечения [70].

Если низкие дозы гормонозаместительной терапии (ГЗТ) используются в течение ограниченного периода времени для устранения климактерических симптомов, сопутствующее использование бисфосфонатов может предоставить соответствующее снижение обновления костной ткани, чего нельзя достичь только с низкими дозами ГЗТ. Комбинация СМРЭ и бисфосфонатов не имеет пагубного воздействия на кость, но использование комбинации остается спорным с точки зрения снижения переломов и фармако-экономической перспективы.

Пациенты, получившие ранее лечение ингибиторами костной резорбции, которые не достигли полного терапевтического эффекта, являются хорошими кандидатами для лечения анаболическими веществами. Усиление обновления костной ткани, которое следует за введением терипаратида у пациентов, которых лечили анти-резорбтивным веществом, похоже на то, которое наблюдается у пациентов, не получивших лечения, так как есть характер реакции в МПК, за исключением 6-месячной задержки в повышении МПК в позвоночнике и тазобедренном суставе у пациентов, которые ранее принимали алендронат [71].

Важный вопрос состоит в том, предоставит ли комбинация анти-резорбтивного вещества и анаболического лекарства, такого как ПТГ, терапевтическое преимущество посредством использования различных механизмов воздействия на кость, и оптимизирует ли тем самым благоприятные эффекты для переломов. При назначении пациентам ежедневного лечения только ПТГ (1-84, 100 мкг/день), только алендронатом (10 мг/день) или обоими лекарствами, объемная плотность губчатой кости в позвоночнике существенно повысилась во всех группах, но повышение в группе, принимавшей только ПТГ, было в два раза выше, чем в любой из двух других групп. Поэтому не имелось доказательства синергии между ПТГ и алендронатом [72]. Авторы считали, что изменения в объемной плотности губчатой кости, объеме кортикального слоя в тазобедренном суставе (существенно повысился в группе, принимавшей ПТГ, но не повысился в других группах) дают основание полагать, что сопутствующее использование алендроната может снизить анаболические эффекты ПТГ. К аналогичному заключению пришли в исследовании на мужчинах, у которых алендронат ухудшил эффект ПТГ, чтобы повысить МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости.

Эти результаты предполагают, что если рассматривать терапию с использованием ПТГ, его следует применять отдельно, а не вместе с алендронатом [73]. Остается неясным, можно ли это экстраполировать на другие бисфосфонаты или другие анти-резорбтивные вещества. Тем не менее, некоторые предварительные исследования полагают, что СМРЭ (ралоксифен) или другие бисфосфонаты (ризедронат) не могут снизить анаболический эффект ПТГ в том же объеме [74]. Явное отсутствие синергического эффекта ПТГ и алендроната не уменьшает потенциальную пользу использования ингибитора резорбции после лечения посредством ПТГ. Несомненно, имеются данные, полагающие, что прием ингибитора резорбции (бисфофоната или СМРЭ) после лечения посредством ПТГ поддерживает или даже усиливает пользу для скелета, наблюдаемую во время лечения посредством ПТГ [75].

Дата добавления: 2015-05-29