Влияние на уровень альбумина плазмы лекарственных препаратов 2 страница

В кормах у животных присутствуют:

Крахмал – это соединение, состоящее из молекул глюкозы, связанных между собой 1,4-гликозидными связями и 1,6-гликозидными связями.

Гликоген – состоит из глюкозы, связанной 1,6-гликозидными связями. Гликоген усваивается полностью.

Клетчатка – глюкоза, связанная 1,4-гликозидными связями, т.е. на клетчатку ферменты организма животных и человека подействовать не могут, а только ферменты микроорганизмов. Поэтому клетчатку используют КРС и МРС (в рубце), частично лошади (в кишечнике).

Во рту переваривается под действием амилазы слюны (разрывает 1,4-гликозидные связи). В желудке переваривания углеводов нет. В кишечнике под действием желчи происходит изменение рН в щелочную сторону, в щелочной среде действуют ферменты поджелудочной железы. Сахароза – на глюкозу и фруктозу. Мальтоза – на две молекулы глюкозы. Окончательный гидролиз углеводов в тонком кишечнике приводит к образованию моносахаров.

Не гидролизованные дисахариды и полисахариды не могут всосаться и поступают в толстый кишечник, где подвергаются воздействию бактериальных ферментов с образованием молочной кислоты, низкомолекулярных жирных кислот и газов: Н₂, СН₄, СО₂. Нарушение всасывания отдельных углеводов, чаще из-за дефицита ферментов, может вызвать не только метеоризм (за счет газов) и диарею (за счет низкомолекулярных жирных кислот), но и снижение содержания глюкозы в крови, а иногда сахарозурию и лактозурию – выделение сахара или лактозы с мочой.

Продукты гидролиза полисахаридов в основном в виде глюкозы, галактозы и фруктозы, хорошо всасываются на основе двух механизмов – Na-зависимого трансмембранного активного транспорта и Na-независимого трансмембранного переноса облегченной диффузии с участием специальных переносчиков. Эти системы находятся в микроворсинках эпителия кишечника.

При повышении внеклеточной концентрации ионов натрия усиливается транспорт глюкозы. Активный транспорт глюкозы и галактозы объясняет бóльшую скорость всасывания по сравнению с фруктозой и пентозой. Часть фруктозы и галактозы превращается в глюкозу уже в эпителии кишечника, а остальная часть превращается в глюкозу в других тканях. Так что основным моносахаридом является глюкоза.

Особенности метаболизма глюкозы у жвачных

У жвачных животных в преджелудках с рН 6-7 клетчатка расщепляется под влиянием ферментов микроорганизмов с разрывом гликозидных связей с образованием глюкозы. Глюкоза подвергается брожению с образование уксусной (70 %), пропионовой (18 %) и масляной (8 %) кислот, а также других кислот (валериановая, капроновая и др.). Эти продукты называются ЛЖК – летучие жирные кислоты. Кроме того, образуется углекислый газ (до 70 %) и метан (до 25 %).

Глюкоза вначале превращается в молочную кислоту, а она затем – в уксусную (до 70%) и пропионовую. Пропионовая кислота образуется также из щавелевоуксусной, а масляная кислота образуется путем конденсации двух молекул ацетил-коА, который образуется в результате гликолиза из пировиноградной кислоты.

Пропионовая кислота (пропионат), образующаяся в рубце, является основным источником глюкозы и гликогена. Превращение пропионовой кислоты в глюкозу происходит почти целиком в печени. Уксусная, масляная и другие жирные кислоты не могут быть использованы для синтеза углеводов, а используются только для синтеза кетоновых тел и жира, в том числе – молочного.

В обычных условиях кормления (40 кг сена) в рубце лактирующей коровы в течение суток образуется 2,5-5 кг ЛЖК.

Превращение основной массы полисахаридов (клетчатки, крахмала) в преджелудках у жвачных в ЛЖК объясняется более низкую концентрацию глюкозы в крови по сравнению с другими видами. У моногастричных концентрация глюкозы в крови 5-6 ммоль/л, у коров – 2-3. У телят тоже 5-6 ммоль/л, т.к. рубец еще не функционирует.

Бóльшая часть ЛЖК всасывается в кровь через стенку рубца, а через стенку кишечника глюкозы поступает в несколько раз меньше.

В то же время глюкоза нужна жвачным как источник энергии для мозга, нервной системы и других тканей, а также как предшественник молочного сахара.

Во время голодания клетки мозга моногастричных и человека могут переключиться на окисление кетоновых тел (кроме ацетона). Но у жвачных этот механизм отсутствует. Потребности жвачных в глюкозе почти на 90 % обеспечиваются глюконеогенезом – образование глюкозы из не углеводных предшественников (жира, белка) в печени и в некоторой степени в почках по схеме:

1)пропионовая кислота à янтарная кислота à малоновая кислота à глюкоза à гликоген.

2)пировиноградная кислота à ЩУК à малоновая кислота à глюкоза à гликоген.

Если глюконеогенез у моногастричных усиливается при гипогликемии, то у жвачных имеет непрерывных характер. Основными субстратами глюкогенеогенеза у жвачных являются пропионовая кислота, глицерин, аминокислоты (особенно аланин), молочная и пировиноградная кислоты.

Из аминокислот наиболее глюкогенными являются аланин и глутамин, в меньшей степени – глицин и серин (все эти 4 аминокислоты – заменимые). Аланин и глутамин в основном образуются при расщеплении белков мышечной ткани, поступают в кровь, откуда они попадают в печень, где и происходит процесс глюконеогенеза.

Снижение уровня глюкозы в крови при высокой продуктивности стимулирует у животных глюконеогенез, иммобилизацию энергии их жировых депо организма, а затем распад белков и использование аминокислот. Основным депо глюкозы является печень (15 % гликогена всего организма) и почки (до 8 %). Чем больше в почках гликогена, тем больше у них запас прочности. При этом резервы гликогена печени небольшие и исчерпываются в течение суток голодания животного.

Роль связующего звена между глюконеогенезом и метаболизмом жирных кислот в печени выполняет ЩУК, поскольку из нее может получаться как глюкоза, так и ацетил-коА.

У телят рубец в молодом возрасте не функционирует, поэтому сахара молока поступают прямо в сычуг и тонкий кишечник и метаболизм глюкозы у них не отличается от моногастричных.

После поступления глюкозы в клетки происходит ее фосфорилирование, т.е. отщепление фосфата от АТФ и присоединение к глюкозе. В результате образуется глюкоза-6-фосфат, который не может выйти обратно из клетки. Этот процесс происходит под влиянием фермента гексокиназы. Гексокиназа – это «клапан», который снижает высокий уровень глюкозы в крови.

Факторы, обуславливающие поддержание и нарушение гомеостаза глюкозы в организме

В тканях происходит постоянный синтез и расход глюкозы. При этом концентрация глюкозы остается относительно постоянной – это важный компонент гомеостаза. Активная физическая нагрузка или углеводное голодание животного в норме не вызывают изменения уровня концентрации глюкозы. В норме самое маленькое количество глюкозы у взрослого КРС 2,5 ммоль/л, самое высокое – у кошки 10 ммоль/л. У человека норма 4-5 ммоль/л.

Уровень глюкозы в крови поддерживается в относительно постоянных пределах в результате эндокринной и органной регуляции гомеостаза глюкозы.

Попадая в клетку, избыток глюкозы может переходить в гликоген, расщепляться с выделением энергии, идти на синтез не углеводов (в основном жира) и использоваться для синтеза других углеводов (рибозы, дезоксирибозы, лактозы, глюкозамина).

Распад глюкозы в клетках обеспечивает до 60 % энергии организма.

Реакция превращения ПВК в молочную является последней в цепи гликолиза, в результате образуется молочная кислота, что является нормой при работе мышечной ткани.

Большое количество молочной кислоты создает кислую рН, рецепторы ощущают это как боль и дают эффект усталости мышц.

В покое молочная кислота выходит в кровь, далее в печень и превращается в ПВК (цикл Кори). В дальнейшем окисляется с получением АТФ.

Ткани различных органов потребляют из крови разное количество глюкозы. На первом месте – ЦНС, кишечник, мышцы.

Около 36 % глюкозы задерживается в печени. Из этого количества около 5% переводится в гликоген, а остальное – в жир. Уровень глюкозы в крови поддерживается в пределах нормальных величин, в основном, за счет распада гликогена в печени и выхода глюкозы в кровь. Этот процесс зависит от скорости поступления глюкозы в кровь из депо организма (печень, почки) и из кишечника. Нарушение процесса распада гликогена при гликогенозах может дать гипогликемию.

Пусковым механизмом нейрогуморальной регуляции углеводного обмена является уровень глюкозы в крови. Снижение концентрации глюкозы в крови приводит к рефлекторному возбуждению метаболических центров гипоталамуса. На дне четвертого желудочка продолговатого мозга расположен «сахарный» центр. Возбуждение, возникающее в ЦНС, по симпатической НС достигает печени и вызывает распад гликогена с образованием свободной глюкозы, которая выходит в кровь.

Важную роль в регуляции обмена углеводов играют различные гормоны, выделение которых в кровь находится под контролем НС и метаболитов крови.

Главная роль в регуляции уровня глюкозы отводится инсулину, который синтезируется в β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы и обеспечивает переход глюкозы из крови в клетку через мембрану. Инсулин – единственный гормон, который приводит к снижению уровня глюкозы в крови. Под влиянием инсулина также происходит уменьшение распада белка и активация его синтеза.

Глюкагон – гормон, который вырабатывается в поджелудочной железе α-клетками. Его функция состоит в активации фермента, который ускоряет расщепление гликогена в печени с образованием глюкозы, которая выходит в кровь и может вызвать гипергликемию.

Адреналин – гормон мозгового слоя надпочечников. Он активирует фермент, вызывающий гликогенолиз (расщепление гликогена до глюкозы), но в большей степени в клетках тканей. Глюкоза выходит в кровь и также может вызвать гипергликемию.

Глюкокортикоиды (кортизол, кортизон, кортикостерон) – гормоны коры надпочечников, они вызывают глюконеогенез, что означает образование глюкозы из не углеводных предшественников, например, из аминокислот. Кроме того, глюкокортикоиды угнетают окисление глюкозы, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови.

Тиреоидные гормоны (щитовидной железы) также повышают уровень глюкозы в крови за счет усиления всасывания глюкозы из кишечника и усиление гликогенолиза в печени, действуя синхронно с глюкагоном.

Гормоны передней доли гипофиза – тропные гормоны (регулируют активность других желез: соматотропный, кортикотропный, тиреотропный), также повышают уровень глюкозы в крови.

Снижение уровня глюкозы в крови в норме вызывает рефлекторно обусловленное усиление распада гликогена в печени, образовавшаяся глюкоза выходит в кровь и происходит нормализация её уровня. Если же содержание глюкозы в крови увеличивается, выделяется инсулин, глюкоза уходит в клетки и в большой степени используется на синтез гликогена (гликогенолиз) и уровень глюкозы в крови вновь выравнивается.

Исследование углеводного обмена в клинике начинается с определения содержания глюкозы в крови и анализа мочи на наличие глюкозы и кетоновых тел.

Повышение глюкозы в крови называется гипергликемия. Так как современными методами у здоровых животных глюкоза в моче не определяется, то появление глюкозы в моче называется глюкозурия.

Если в результате анализа установлено повышение концентрации глюкозы в крови и наличие глюкозы и кетоновых тел в моче, этого достаточно для подтверждения диагноза сахарного диабета. Для сахарного диабета характерна триада: гипергликемия, глюкозурия, кетонурия.

Углубленное изучение состояния углеводного обмена проводится с применением сахарной нагрузки (тест толерантности к глюкозе). Для этого орально вводят собаке суспензию крахмала и в течение 2 ч каждые 30 минут определяют концентрацию глюкозы в крови. При отсутствии диабета через 2 ч после введения крахмала концентрация глюкозы возвращается к нормальным величинам.

Вред от повышенного содержания глюкозы в крови

Гипергликемия вызывает гликозилировнаие различных белков (гемоглобина, альбумина, белков базальной мембраны), что приводит к изменению их свойств, повышению иммуногенности и развитию сосудистых поражений. Определение глюкозилированных белков только в последние несколько лет применяется в практике лабораторий. Чаще определяют глюкозилированный гемоглобин, который дает сведения о уровне глюкозы в крови не на данный момент, а за 3-4 месяца до определения. У эживотных показанием к этому анализу при отсутствии глюкоземии и глюкозурии может служить постоянная жажда и сухость во рту.

Избыточная глюкоза «вступает» на сорбитоловый путь обмена. Сорбит – это сахароспирт, в нем у глюкозы вместо альдегидной группы появляется спиртовая, что приводит к отложению сорбита в мембранах гломерул клубочков почек, порог для глюкозы увеличивается, она не проходит через клубочки почек, и следовательно исчезает из мочи, и откладывается в хрусталике глаза с развитием катаракты и в стенках сосудов с развитие артериолосклероза. Склероз – это замещение нормальной ткани соединительной, соответственно нарушаются обменные процессы и нарушаются сократительные функции мышечной ткани.

Повышение уровня глюкозы в крови обусловлено многими причинами, которые можно объединить в две группы:

1) инсулярные – связанные с недостаточным содержанием в организме инсулина или обусловленные неэффективностью его действия;

2) экстраинсулярные (внеинсулярные) – не зависят от влияния инсулина.

Гипергликемии подразделяются на панкреатические и не панкреатические.

Наиболее существенное значение в формировании гипергликемий имеют следующие процессы: усиленный распад гликогена, повышенный глюконеогенез, торможение синтеза гликогена, снижение утилизации глюкозы клетками под влиянием гормональных антагонистов инсулина (соматотропина, глюкагона, адреналина, кортикотропина, тироксина).

Кроме того, выделяют алиментарные гипергликемии (после приема пищи) и печеночные (при поражениях печени).

Механизм развития печеночной гипергликемии: не используется глюкоза на синтез гликогена.

Стойкая и выраженная гипергликемия чаще всего сопровождает сахарный диабет. Выделяют инсулинзависимый (I типа) сахарный диабет и инсулиннезависимый (II типа) сахарный диабет. У собак сахарный диабет наблюдается обычно в возрасте 7-9 лет, а у кошек – старше 6 лет.

Формирование сахарного диабета I типа связано прежде всего с нарушением синтеза и обмена инсулина.

Синтез инсулина происходит в рибосомах. В поджелудочной железе человека содержится около 25 мг инсулина (5-10-кратная суточная доза про запас).

Синтез инсулина происходит всегда с участием цинка и усиливается под действием глюкозы, фруктозы, рибозы, аргенина, лейцина, гормональных антагонистов инсулина и пищеварительными ферментами (секретином).

Синтез инсулина понижается с нарушением питания поджелудочной железы, в частности с недостатком глюкозы и аминокислот.

Кроме того, при высоком уровне адреналина также снижается синтез инсулина за счет нарушения питания железы.

Инсулин, синтезированный на рибосоме, поступает в цитоплазму β-клеток, где частично откладывается в запасную форму, а частично выходит в кровь. При этом он должен пройти через 14 мембран различных субклеточных структур. Если же в каких-либо из них нарушены транспортные механизмы, то это затрудняет поступление инсулина в кровь.

Освобождение инсулина из β-клеток зависит от чувствительности рецепторов этих клеток к увеличенному количеству глюкозы в крови и других веществ, влияющих на секрецию инсулина.

Синтез инсулина может быть ослаблен кроме того различными острыми и хроническими инфекциями, попутно с основным заболеванием повреждается и поджелудочная железа. Кроме того, синтез инсулина ослабляется при длительном введении в организм инсулина, превышающего потребности организма.

Ослабление синтеза инсулина ведет к уменьшенной его секреции. Уменьшенная секреция может быть и при нормальном синтезе инсулина в том случае, если он усиленно связан с белками и цинком и в большей степени переходит в запасную форму.

Варианты генетически обусловленных нарушений, ведущих к развитию сахарного диабета:

1. Сниженная секреция инсулина за счет а) уменьшения биосинтеза; б) нарушения выделения инсулина; в) снижения чувствительности рецепторов β-клеток; г) первичного повреждения и атрофии β-клеток.

2. Биосинтез инсулина ненормального строения: а) с иммунологическими синтеза нормального инсулина; б) с отличающимися (по сравнению с нормальным инсулином) иммунологическими свойствами, что будет вызывать образование аутоантител с алергической реакцией.

3. Ускоренная инактивация инсулина: а) образование белковых ингибиторов (синальбумин и др.); б) ускорение распада молекулы инсулина; 3) замедление освобождения инсулина из комплекса с белком и цинком.

4. Снижение чувствительности тканей к инсулину: а) нарушение функции капилляров (прежде всего утолщение основной мембраны); б) уменьшение чувствительности клеток к инсулину, что может быть, например, при генетически обусловленном усиленном использовании клетками жирных кислот, при этом тормозится влияние инсулина на утилизацию глюкозы.

Недостаточность инсулина вызывает гипергликемию и глюкозурию.

Гипергликемия у собак достигает 8-9 ммоль/л при норме 3,9-6,5 ммоль/л. У кошек в норме 4-10 ммоль/л, при сахарном диабете превышает 11 ммоль/л. Гипергликемия при этом сопровождается выделением глюкозы с мочой (глюкозурия).

В случае, если через 2,5 ч после приема пищи уровень глюкозы в крови 6,7-7 ммоль/л – это пограничное состояние для человека. Более 9 ммоль/л говорит о недостаточности инсулина. Свыше 11 ммоль/л – «контрольная» цифра.

При лабильном течении сахарного диабета, гипергликемия может сменяться гипогликемией и при поражении клубочков с развитием склероза уровень глюкозы в крови может снижаться до нормы.

Вторая группа гипергликемии связана с гиперфункцией эндокринных желез, продуцирующих гормоны-антагонисты инсулина. Очень часто наблюдается у собак и кошек, и значительно реже у людей. Чаще бывает при таких патологиях, как болезнь и синдром Иценко-Кушинга. Кроме того, при акромегалии, тиреотоксикозе, феохромоцитоме, глюкагономе.

Синдром Иценко-Кушинга вызван опухолью коры надпочечников и выбросом глюкокортикоидов.

Болезнь Иценко-Кушинга связана с опухолью аденогипофиза, в результате чего синтезируется повышенное количество аденокортикотропного гормона, которое усиливает выброс в кровь глюкокортикоидов.

Секретируемые в кровь, глюкокортикоиды усиливают глюконеогенез и обуславливают развитие так называемого стероидного диабета.

Феохромоцитом (опухоль мозгового слоя надпочечников) – значительный выброс катехоламинов в кровь (адреналин, норадреналин). При этом, если опухоль норадреналиновая, то выраженность гипергликемии в 4 раза меньше, чем при адреналиновой опухоли.

Тиреотоксикоз. Гипергликемия при тиреотоксикозе вызывает усиленное всасывание глюкозы в кишечнике и гликогенолиз.

При глюкагономах (опухоли α-клетках) образующийся в больших количествах глюкагон препятствует поступлению глюкозы из крови в клетки.

Кроме того, гипергликемия развивается при заболеваниях печени, в том числе уремии, при поражении клеток головного мозга (особенно продолговатого, на дне IV желудочка которого расположен сахарный центр), при интоксикации, лихорадке, стрессах, при парентеральном введении.

Гипогликемия

При прекращении поступления глюкозы в кору больших полушарий на 5-7 минут погибают наиболее дифференцированные элементы коры головного мозга. В нормальном здоровом организме гипогликемия не развивается даже при длительном голодании или работе, так как происходит гликогенолиз и глюконеогенез.

При патологии гипогликемии чаще всего связаны с абсолютным или относительным повышением уровня инсулина в крови. Гиперинсулинемия угнетает глюкогенез и глюконеогенез.

Первичная гиперинсулинемия (абсолютная) бывает при опухолях β-клеток с синтезом большого количества инсулина.

Вторичная гиперинсулинемия (относительная) развивается при недостатке контринсулярных гормонов или при повышении инсулина при лечении.

Дата добавления: 2015-06-04