Макс Гендель 20 страница

Роль механизма обратной связи. Независимо от патогенетического пути нарушения функции желез внутренней секреции, как правило, в той или иной степени страдает механизм обратной связи, и это нарушение может стать причиной других расстройств. Механизм обратной связи является обязательным звеном в саморегуляции деятельности желез. Сущность регуляции заключается в том, что регулируемый параметр оказывает обратное влияние на активность железы. По характеру регулируемого парамет­ра механизмы обратной связи можно разделить на два типа.

Первый тип - регулируемым параметром является концентрация гормона в кро­ви. Механизм саморегуляции заключается в том, что повышение кон­центрации гормона в крови тормозит активность гипоталамического центра, секретирующего либерины. Это приводит к снижению образования тропного гормонаи, следова­тельно, к уменьшению образования гормона. При уменьшении концент­рации гормона возникает обратная ситуация. Так осуществляется регуляция секреции кортизола, тиреоидных и половых гормонов.

Второй тип - регулируемым параметром является содержание регулируемого вещества, например концентрация глюкозы в крови или ионов кальция. В этих случаях активность же­лезы определяется концентрацией регулируемого вещества, которое действует непосредственно на данную железу. Знание типа механизма обратной связи важно для патофизиалогического анализа нарушений и выяснения их механизмов. Допустим, при обследовании двух боль­ных сахарным диабетом выявлены два вида изменений в механизме обратной связи. В первом случае в крови оказались увеличенными концентрация инсулина и глюкозы, а во втором - только глюкозы, а концентрация инсулина снижена. В обоих случаях увеличение кон­центрации глюкозы свидетельствует об инсулиновой недостаточности. Однако в первом случае концентрация инсулина увеличена. Следовательно, функция железы не нарушена, а действие инсулина блокируется где-то на периферии, вне железы, т.е. речь идет о внепанкреатическом, так называемом инсулиннезависимом сахарном диабете. Во втором же случае повышение концентрации глюкозы сопровож­дается снижением концентрации инсулина, что дает основание гово­рить о недостаточной функции островков Лангерганса и, следователь­но, предполагать возможность инсулинзависимого сахарного диабета.

Механизм обратной связи включается и при лечении гормонами. Тогда вводимый извне гормон тормозит функцию соответст­вующей железы и при длительном введении приводит к ее атрофии. Об этом очень важно помнить при лечении кортикостероидными гормонами. Они применяются с лечебной целью очень широко и неред­ко длительно, что приводит к атрофии коры надпочечников. Известно, что стрессовые состояния в связи с действием на организм различных повреждающих факторов (операционная или бытовая травма, холод, токсины, аллергическая альтерация и др.) сопровождаются активаци­ей функции коры надпочечников и усилением секреции кортикостероидов. Это позволяет организму приспособиться к новым условиям. Больные, которые лечились кортикостероидами и прекратили это ле­чение, также могут попасть в такую ситуацию, когда под влиянием повреждающих факторов у них разовьется стрессовое состояние. Одна­ко в отличие от здоровых у лечившихся кортикостероидами атро­фированные надпочечники не отвечают адекватным усилением секреции кортикостероидов. В результате развивается острая надпочечниковая недостаточность, которая может закончиться гибелью больного.

При нарушении центральных механизмов регуляции также наруша­ется механизм обратной связи. Нередко этот механизм отключается, и изменение концентрации гормона в крови уже не изменяет секреции рилизинг-фактора. Выше, например, уже указывалось, что при болез­ни Иценко - Кушинга снижается чувствительность гипоталамических цент­ров, воспринимающих колебания концентрации кортизола в крови. В этих случаях обычная концентрация кортизола не тормозит образования кортиколиберина, а это ведет к увеличению его образования и, соответственно, к увеличению секреции АКТГ. Для оценки функции желез, имеющих трансгипофизарную регуляцию, важно определять концентрацию тропного гормона в крови. Это может помочь установить локализацию патологического процесса. Так, например, при гипотиреозе значитель­ное увеличение концентрации ТТГ (в 4-10 раз) свидетельствует о поражении щитовидной железы, которая не реагирует на ТТГ, а сниже­ние его концентрации до следовых количеств заставляет предполагать локализацию процесса в гипофизе или в центральной нервной системе.

19.1.2. Патологические процессы в самой железе

Различные патологические процессы могут развиваться в самой железе и тем самым вызывать нарушение ее функции.

Инфекционные процессы и интоксикации

Острые инфекционные заболевания могут приводить к нарушению функции желез внутренней секреции. Так, например, менингококковая инфекция может сопровождаться кровоизлиянием в надпочечники, что приводит к разрушению ткани железы и развитию острой надпочечниковой недостаточности. Подобная недостаточность может возникать при дифтерии в связи с коагуляционными некрозами в надпочечниках. Эпидемический паротит у взрослых мужчин часто вызывает орхит, который в 30- 50 % случаев заканчивается одно- или двусторонней ат­рофией яичек. Тестикулы могут поражаться и при гонорее в связи с восходящей инфекцией уретры. Такие инфекционные заболевания, как туберкулез и сифилис, также поражают различные железы. При тубер­кулезе идет постепенное разрушение ткани железы в связи с творо­жистым некрозом туберкулезных бугорков, а при сифилисе - в связи с некрозом сифилитической гранулемы (гуммы). При локализации про­цесса в надпочечных железах развивается хроническая надпочечниковая недостаточность, которая называется аддисоновой болезнью по имени врача Аддисона, впервые описавшего это заболевание. При ло­кализации процесса в тестикулах развивается гипогонадизм, харак­теризующийся снижением образования андрогенов и нарушением спер­матогенеза. При локализации в паращитовидных железах развивается гипопаратиреоз и т.д.

Опухолевые процессы в железах

Это один из частых патологических процессов в железах внут­ренней секреции. Опухоль может развиваться в любой железе. Кли­ника заболевания будет определяться характером и количеством секретируемых гормонов и влиянием опухоли на окружающую ткань желе­зы. Есть опухоли, которые не секретируют гормоны, а только сдав­ливают и приводят к атрофии нормальные участки железы. Клинически это будет выражаться в гипофункции соответствующей железы, как, например, при хромофобных аденомах гипофиза. Среди других опухолей гипофиза эта опухоль встречается чаще всего. Она не секретирует гормоны, но сдавливает гипофиз, вызывая его гипофункцию. Умень­шается секреция тропных гормонов, что приводит к гипофункции поло­вых желез, щитовидной железы и надпочечников. Одновременно она может сдавливать зрительные нервы и хиазму. Это приводит к выпадениям полей зрения вплоть до полной слепоты.

Чаще всего развитие опухоли сопровождается избыточным образо­ванием гормона и клиникой гиперфункции. Так, например, при эозинофильной аденоме гипофиза - опухоли, происходящей из эозинофильных клеток, продуцируется избыточное количество СТГ. В период роста организма это приводит к развитию гигантизма, а после окостенения эпифизарных хрящей - к акромегалии (от греч. akros - крайний, megas - большой). В последнем случае происходит непропорциональное увеличение и утолщение концевых частей скелета (кисти рук, стопы ног) и костей черепа вследствие периостального роста (рис. 164). Одновременно увеличиваются внутренние органы.

При базофильной аденоме гипофиза - опухоли из базофильных клеток, продуцируется избыточное количество АКТГ. Это приводит к увеличению секреции кортизола надпочечными железами и развитию синдрома гиперкортизолизма. Данный же синдром может быть вызван и опухолью пучковой зоны коры надпочечников, которая секретирует избыточные количества кортизола. Определенная роль в развитии указанных изменений при этом синдроме принадлежит механизму обратной связи. Если при базофильной аденоме избыточная секреция АКТГ вызывает гиперплазию обоих надпочечников, то при опухоли пучковой зоны одного надпочечника механизм обратной связи выключает секрецию АКТГ и это ведет к тому, что второй - нормальный надпочечник - атрофируется (рис. 165).

При опухолях тестикул, происходящих из клеток Лейдига, усили­вается образование андрогенов. Если опухоль возникает у мальчиков до 9-летнего возраста, то это ведет к преждевременному половому созреванию, характеризующемуся быстрым ростом тела и развитием вторичных половых признаков. Однако опухолевый процесс не сопровожда­ется сперматогенезом и непораженные участки железы остаются незре­лыми.

Опухоли сетчатой зоны коры надпочечников продуцируют гормоны, обладающие андрогенными и эстрогенными свойствами, и приводят кразвитию адреногенитальных синдромов (см. ниже).

Иногда опухоли поражают несколько эндокринных желез. Описаны аденомы, одновременно развивающиеся в аденогипофизе, паращитовидных железах и островках поджелудочной железы. Одна или все они мо­гут быть гормонально активными, и клиника будет зависеть от количества и вида секретируемых гормонов. Иногда этот синдром носит семейный характер и сопровождается развитием пептических язв. Примером является синдром Золлингера - Эллисона (синдром ульцерогенных аденом островков Лангерганса). Его развитие связано с наличием гастринсекретирующей опухоли поджелудочной железы, вызывающей высокую желудочную секрецию соляной кислоты, развитие пептических язв и диарею.

Железа внутренней секреции может быть не только источником опухоли, но и местом, куда метастазируют опухоли из других органов. В этих случаях растущая опухоль будет сдавливать железу, вызывать ее атрофию и гипофункцию. Так, при метастазе рака молочной железы в заднюю долю гипофиза нарушается выделение антидиуретического гормона (АДГ) и развивается несахарный диабет. Рак легкого, помимо костей, дает метастазы в надпочечники, а рак желудка - нередко в яичники (так называемый крукенберг-ский рак яичников).

Иногда опухоли эндокринных желез или даже неэндокринных органов начинают продуцировать гормоны, не свойственные данной железе или вообще клеткам данного органа. Например, опухоль щитовидной железы или бронхогенный рак начинает продуцировать АКТГ с развитием, как следствие, синдрома гиперкортизолизма. Такое изменение фенотипа клеток связано с природой их опухолевой трансформации, во время которой происходит дерепрессия таких участков генома клетки, которые у дифференцированных клеток не функционируют.

Генетически обусловленные дефекты биосинтеза гормонов

Биосинтез любого гормона представляет собой сложный и многозвеньевой процесс, в котором принимают участие многие ферменты. Образование же любого фермента, точнее его апофермента, определяется активностью соответствующего гена. Мутация гена может привести к выпадению образования апофермента или такому его изменению, при котором образующийся фермент теряет свою активность. В таком случае будет нарушен последовательный ход биосинтеза соответствующего гормона. Это приводит к трем следствиям: 1) развивается гипофункция железы;2) в железе накапливаются промежуточные продукты биосинтеза, образующиеся до места блокады. Они, как правило, начинают выделяться в кровь и оказывают специфический патофизиологи­ческий эффект; 3) нарушается работа механизма обратной связи, что может приводить к развитию дополнительных патологических процессов. Иллюстрацией к этому положению служат следующие примеры. На схеме 36 в самых общих чертах представлен биосинтез кортизола.

В настоящее время хорошо изучены два вида блокады образования кор­тизола в связи с дефицитом ферментов - 21-гидроксилазы(I) в одном случае и 11 b-гидроксилазы (II) - в другом. При дефиците 21-гидро­ксилазы (I) процесс биосинтеза заканчивается образованием прогестерона и 17a-оксипрогестерона. Кортизол не образуется. Это по механизму обратной связи растормаживает секрецию кортиколиберина в гипота­ламусе, что, в свою очередь, ведет к усилению образования АКТГ. АКТГ стимулирует стероидогенез до места блокады, и так как кортизол не образуется, то вся эта стимуляция переключается на образование D4-андростен-3,17-диона, обладающего андрогенными свойствами. Его поступление в кровь значительно увеличивается. Образующиеся в надпочечниках андрогены включаются в механизм обратной связи, регулирующей развитие половых желез, и приводят к вы-ключению этой ре­гуляции, что сопровождается атрофией половых желез как у мальчиков, так и у девочек. Дефект выявляется уже в период эмбрионального развития. У эмбриона женского пола к этому периоду внутренние половые органы уже заложены, поэтому избыток андрогенов вызывает их гипоплазию и развитие вирилизма. Маскулинизация продолжается ипосле рождения. У мальчиков же появляются признаки преждевременного полового созревания.

Подобный механизм включается и при дефекте фермента 11 b-гидроксилазы(II). В этом случае кортизол также не образуется, но в отличие от предыдушего синдрома здесь накапливается избыточное количество 11-дезоксикортикостерона и 17a-окси-11-дезоксикортикостерона, первый из которых обладает выраженными минералокортикоидными свойствами. Это ведет к повышению кровяного давления. Всю эту патогенетическую цепь можно разорвать введением глюкокортикоидов (рис. 166). Они тормозят образование АКТГ и тем самым уменьшают образование андрогенов.

Другой пример. Биосинтез тиреоидных гормонов, происходящий в клетках фолликулярного эпителия щитовидной железы, также является сложным многозвеньевым процессом. В общих чертах он представлен на схеме 37 и состоитиз следующих основных процессов: 1) захват йода железой и окисление его пероксидазой в молекулярный йод или йодит; 2) йодирование тирозина тирозинйодиназой с образованием монойодтирозина (МИТ) и дийодтирозина (ДИТ); тирозин, как и МИТ и ДИТ, находится в составе тиреоглобулина;3) конденсация молекул МИТ и ДИТ с образованием трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4); 4) образова­ние свободных МИТ и ДИТ и их дегалогенизация; выделяющийся при этом йод снова идет на йодирование тирозина. В связи с дефектами соответствующих ферментов каждый из указанных этапов может блокироваться.

Установлена возможность блокады йодзахватывающей системы (I). Для этого случая характерна неспособность железы поглощать J131при соответствующем исследовании. Исправление этого дефекта дос­тигается введением в организм небольших доз йодистого калия, ко­торый в связи с повышением его концентрации в крови, в силу диф­фузии проникает в щитовидную железу и, таким образом, компенсиру­ет дефект йодзахватывающей системы. II - блокада йодирования ти­розина. Поглощенный йод сохраняется в железе в неорганической форме и не включается в тирозин. Этот дефект пока компенсируется введением готовых тиреоидных гормонов. III - дефект конденсации йодтирозинов. Характеризуется накоплением промежуточных продуктов - МИТ и ДИТ и следовыми количествами Т3и Т4. Компенсация дефекта проводится также введением гормонов. IV - дефект йодтирозин-дегалогеназы. Характеризуется угнетением дегалогенизации МИТ и ДИТ. Эти продукты накапливаются, выделяются в кровь и выводятся из организма. Организм теряет йод, развивается йодная недостаточность. Компенсация дефекта может быть обеспечена введением в организм йодистого калия.

Каждый из указанных дефектов приводит к недостаточному обра­зованию тиреоидных гормонов. В результате возникает гипофункция щитовидной железы, сопровождаемая развитием зоба (увеличением щи­товидной железы) икретинизма. Последнее объясняется тем, что эти дефекты возникают еще до рождения или в детском возрасте.

19.1.3. Периферические (внежелезистые) механизмы нарушения активности гормонов

Большую роль в развитии эндокринных и ряда других заболеваний играют периферические механизмы, определяющие активность уже выде­лившихся в кровь гормонов. Эта активность может изменяться либо в сторону ее повышения, либо снижения, что клинически будет выявлять­ся как гипер- или гипофункция соответствующей железы. Чтобы ясно представить себе возможные механизмы нарушения активности гормонов, разберем в общих чертах судьбу выделившихся гормонов и механизм их действия.

Очевидно, все выделившиеся из желез гормоны связываются в кро­ви в той или иной степени с определенными белками и циркулируют в крови в двух формах - связанной и свободной. Из этих двух форм связанный гормон биологически неактивен. Активностью обладает толь­ко свободная форма гормона, которая и оказывает физиологическое действие в клетках-мишенях. Известно связывание белками тироксина, инсулина, гормона роста, стероидных гормонов. Так, например, в физиологических условиях в плазме крови кортизол и кортикостерон связаны белками более чем на 90% и лишь незначительное количество этих кортикостероидов находится в свободном состоянии,

Общее количество циркулирующего тироксина в организме составляет: связанного - 1,0 мг, свободного - 0,001 мг при концентрации пос­леднего в сыворотке крови 0,1 мкг/л. Таким образом, концентрация свободной формы гормона очень незначительна по отношению к связанной.

Механизм действия гормонов на уровне клеток-мишеней различен и сложен. По современным представлениям все гормоны по механизму их действия на клетки-мишени можно разделить на две группы. Одна группа гормонов управляет различными обменными процессами в клетке с её поверхности, как бы на расстоянии. Поэтому данную группу гор­монов можно назвать гормонами «дистантного» действия. Сюда входят белковые и пептидные гормоны, факторы роста, катехоламины, а также ряд других лигандов. Эти гормоны связываются на поверхности клетки-мишени с соответствующим рецептором, что включает ряд биохимичес­ких процессов, приводящих к образованию вторичных посредников. Обыч­но это выражается в активации ферментов-эффекторов (аденилатциклаза, гуанилатциклаза, фосфолипаза С) и накоплении циклических аденозинмонофосфата (цАМФ) и гуанозинмонофосфата или диацилглицерола и инозинтрифосфата. Вторичные посредники, в свою очередь, запуска­ют последующую цепь процессов, важнейшими звеньями которых являются активация протеинкиназ и фосфорилирование белковых субстратов. По такому механизму, в частности, катехоламины, регулируют интенсив­ность гликогенолиза. Специфичность ответа клетки на тот или иной гормон определяется специфичностью рецептора, который связывается только со своим гормоном, а также природой специфических для клетки протеинкиназ и белковых субстратов.

Другая группа гормонов проникает в клетку, где оказывает свое действие. Эту группу можно обозначить как группу гормонов «непосредственного» действия. Сюда входят андрогены, эстрогены, прогестины, кортикостероиды. Главным в действии стероидных гормонов является активация или торможение того или иного гена, что сопровождается усилением или угнетением образования соответствующего фермента. Однако ряд эффектов осуществляется другими путями, не связанными с влиянием на активность генов. В механизме доставки стероида к генетическому локусу можно выделить три звена. Первое звено - связывание поступившего в клетку гормона с белком, находящимся в цитоплазме ивыполняющим роль специфического рецептора для данного гормона. Вто­рое звено - модификация комплекса «стероид + рецепторный белок». Эта модификация дает возможность осуществления следующего - третьего звена. Третье звено - проникновение стероида в комплексе с рецепторами в ядро клетки и избирательное соединение со специфическим участком хрома­тина.

Общий механизм влияния гормонов «непосредственного» действия можно проиллюстрировать на примере глюкокортикоидов (рис. 167). Гормон свободно проникает в клетку и связывается со специфическими рецепторными белками цитоплазмы - глюкокортикоидными рецепторами (ГР). Очевидно, связывается неметаболизированный гормон, поскольку из стероидно-белкового комплекса удается выделить глюкокортикоид как таковой. Об этом свидетельствует и тот факт, что метаболиты кортизола не вы­зывают эффектов кортизола и конкурентно не угнетают его действия. Рецепторные белки обладают высоким сродством к стероиду, выраженной специфичностью и малой емкостью. Поэтому данный вид связывания называют специфическим. В зависимости от вида клеток количество рецепторов колеблется от 3000 до 5000 на одну клетку. Сравнение различных тканей одного вида животных показало, что связывание глюкокортикоида различно в разных тканях. Так, растворимая фракция клеток тимуса связывала в 3 раза больше триамсинолона, чем такие же фракции из коры головного мозга и тестикул.

Глюкокортикоидные рецепторы относятся к суперсемейству стероид-ядерных регуляторных протеинов, которые функционируют как лиганд-активируемые факторы транскрипции. В цитоплазме ГР в несвя­занном с гормоном состоянии представляют собой гетерогенные комп­лексы, состоящие из собственно рецептора и связанных с ним по крайней мере четырех белков теплового шока (БТШ). Роль последних заключается в поддержании конформации ГР в состоянии, подходящем для связывания гормона и предупреждения транслокации несвязанного с гормоном ГР в ядро. После связывания ГР с гормоном он освобождается из комплекса с белками теплового шока и перемещается в ядро. Здесь глюкокортикоид-рецепторный комплекс превращается в димер и связыва­ется в регуляторной части соответствующего гена с определенным участком ДНК, называемым гормон-отвечающим элементом (ГОЭ). ГР-димер регулирует транскрипцию этого гена, вызывая либо активацию транск­рипции, либо ее угнетение. При снижении уровня гормона и диссоциа­ции гормонально-рецепторного комплекса в ядре ГР освобождается и возвращается обратно в цитоплазму, где снова образует комплекс с белками теплового шока.

Препараты глюкокортикоидных гормонов обычно применяют для подавления воспаления при многих заболеваниях (аутоиммунные процессы, бронхиальная астма и др.). Механизмыих антивоспалительного действия многообразны и реализуются через изменение регуляции активности многих генов, кодирующих образование провоспалительных цитокинов, ферментов и других продуктов, участвующих в развитии воспаления. Так, глюкокортикоиды:

1) усиливают экспрессию генов, кодирующих образование ферментов, оказывающих угнетающее влияние на развитие воспаления (липокортин-1, нейтральная эндопептидаза в эпителиальных клетках слизистой дыха­тельных путей разрушают тахикинины, лейкоцитарный секретируемый ингибитор протеазы в слизистой дыхательных путей и др.);

2) угнетают экспрессию генов, кодирующих образование провоспалительных цитокинов (интерлейкины-1-6, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухоли и др.);

3) угнетают экспрессию генов, кодирующих образование энзимов, способствующих развитию воспаления (синтетаза оксида азота, индуцибельная изоформа циклоксигеназы-2);

4) угнетают экспрессию генов, кодирующих образование молекул адгезии (ICAM-I) и рецепторов для провоспалительных медиаторов (для вещества Р).

Существуют и другие механизмы действия этих гормонов, которые изучены меньше и объединяются под названием пост­транскрипционных. Сюда входят все звенья, начиная со стабилизации и транспорта образовавшихся и-РНК и до окончания синтеза белка. Во многих точках этого многозвеньевого процесса глюкокортикоиды оказывают свое влияние.

Одним из важных механизмов в действии глюкокортикоидов яв­ляется так называемое пермиссивное действие. Оно означает, что некоторые метаболические эффекты гормонов дистантного действия, о которых упоминалось выше, реализуются только в присутствии физиологических концентраций глюкокортикоидов.

Все гормоны, циркулирующие в организме, в конечном счете метаболизируются и выводятся из него. В основном метаболизм гормонов происходит впечени. Однако ряд гормонов метаболизируется и в другихтканях.

В организме для каждого гормона существует равновесие между его секрецией, связыванием белками, действием в тканях-мишенях и метаболизмом в тканях. В поддержании такого равновесия большую роль играет механизм обратной связи. Нарушение любого из внежелезистых компонентов этого равновесия может приводить к таким изменениям, которые будут клинически проявляться как нарушение функции соответствующей железы.

Нарушение связывания гормонов белками

Связывание кортикостероидов белками плазмы крови, будучи одним из эволюционно-выработавшихся физиологических механизмов приспособления, очевидно, при определенных условиях может нарушаться, и тогда это нарушение связывания может стать патогенетическим факто­ром либо сниженной, либо повышенной физиологической активности кортикостероидных гормонов. Клинические наблюдения указывают на такую возможность. Так, например, при синдроме Иценко - Кушинга вы­являются случаи, сопровождаемые снижением связывания кортизола белками плазмы крови, что приводит к увеличению свободной фракции кортизола. При снижении способности белков плазмы крови связывать кортизол обнаруживали также признаки диабета или преддиабета, на­рушения менструального цикла, гипертензию и др. Нарушение связыва­ния тиреоидных гормонов может приводить к таким изменениям, кото­рые определяются как гипо- или гипертиреоз. Усиление связывания инсулина может приводить к картине инсулиновой недостаточности.

Блокада циркулирующего гормона

Этот вид изменения активности гормонакасается полипептидных гормонов. Механизмы такого изменения различны, но общим результа­том будут такие изменения в организме, которые соответствуют кар­тине гипофункции соответствующей железы.

Возможны следующие механизмы инактивации:

а) инактивация гормона в связи с образованием аутоантител к тому или иному гормону. Такая возможность хорошо из­вестна при лечении экзогенными гормональными препаратами. Установлено образование антител к инсулину, СТГ, АКТГ у большинства лечившихся людей, что в ряде случаев сопровождается снижением лечебного эффекта препарата. Возможно образование аутоантител и к гормонам, образующимся в самом организме;

б) изменения в активном центре или конформации молекулы гормона в связи с мутацией и замещением в молекуле гормона одной аминокислоты на другую. Такие замещения обнаружены в активном центре инсулина. Можно предполо­жить такую возможность в отношении других гормонов, и в частности СТГ. Последнее предположение вытекает из клинических наблюдений. Так, есть группа больных карликовостьо с очень высокой концентра­цией СТГ в плазме крови, однако эффекта этот гормон на рост организма не оказывает. Гормон определяется иммунологически, что свидетельствует о сохранности его антигенных свойств. Больные отвечают увеличением роста на введение экзогенного СТГ, что указывает на наличие нормально функционирующих рецепторов к данному гормону. Сопоставление этих двух фактов дает основание сделать заключение о недостаточной активности эндогенного СТГ;

в) нарушение превращения прогормона в гормон. Установлено, что белковые гормоны секретируются вначале как прогормоны в составе более крупных полипептидных цепей, кото­рые затем расщепляются. Так, например, плацента секретирует АКТГ, липотропин и b-эндорфин как общую молекулу. В некоторых случаях у больных сахарным диабетом обнаружен инсулин, у которого С-терминальный конец b-цепи связан с С-пептидом. В обычных условиях С-пептид соединяет a- и b-цепи инсулина и вся молекула называет­ся проинсулином. Это одноцепочный белок с м. м. 10 000 Д, физиологически неактивный. В островках Лангерганса или даже на периферии от проинсулина в результате протеолиза отщепляется С-пептид, и проинсулин превращается в активный инсулин. Нарушение отщепления С-пептида, очевидно, не дает инсулину возможности при­нять такую конформацию, в которой он наиболее активен.

Блокада гормонального рецептора

Очевидно, это довольно распространенный механизм, приводящий к картине гормональной недостаточности. Сюда относятся все случаи, когда активный гормон не находит своего рецептора на клетке или в ней в связи с потерей рецептора, или в связи с фиксацией на его поверхности антагонистов, конформационными изменениями и другими факторами, препятствующими соединению с гормоном. Обычно концент­рация гормона в таких случаях нормальна либо увеличена. Введение таким больным с лечебной целью гормонов не сопровождается соответствующим эффектом. Для получения некоторого эффекта нужно вводить большие дозы препарата.

Описаны случаи вазопрессинрезистентных форм несахарного диа­бета, сопровождающиеся значительным увеличением cодержания антидиуретического гормона в крови и отсутствием эффекта на его введение извне. В ря­де случаев карликового роста концентрация СТГ в крови нормальна и больные не отвечают на экзогенный СТГ. Введение СТГ не стимулируют (как в норме) образование соматомедина, через который СТГ ока­зывает свое влияние на рост. При псевдогипопаратиреозе развивается синдром, сходный с гипопаратиреозом, сопровождащийся гипокальциемией, гиперфосфатемией и даже развитием тетании. Такие больные не реагируют на введение экзогенного паратгормона. Аналогичные изменения выявлены и в отношении глюкокортикоидных рецепторов. Обнаружена изоформа ГР, которая не связывала гормон, поэтому не было влияния на экспрессию генов. В других случаях определялся укорочен­ный в карбоксильном конце ГР, который также оказался функционально неполноценным. В Т-лимфоцитах стероид-резистентных больных бронхиальной астмой выявлялось обратимое цитокин-опосредованное снижение аффинности ГР к гормону, которое ассоциировалось с изменением функ­ции этих клеток.

Нарушение пермиссивного действия глюкокортикоидов

Как указывалось выше, эффекты ряда гормонов «дистантного» действия, и в частности катехоламинов, реализуются на фоне физиологических концентраций кортизола. Эту роль кортизола называют пepмиccивной. Поэтому снижение концентрации кортизола ведет к уменьшению, а иногда и к извращению эффекта катехоламинов. Так, например, адреналин вызывает гликогенолиз в печени и липолиз в жировой ткани в присутст­вии кортизола. Поэтому у адреналэктомированных животных значительно снижены оба эти эффекта адреналина. Вызываемый адреналином гликогенолиз является сложным и многозвеньевым процессом. Он начинается с соединения адреналина с b-адренергическим рецептором на клеточной мембране. Это вызывает активацию аденилатциклазы и приводит к усилению образования циклического аденозинмонофосфата, который, в свою очередь, через ряд реакций приводит к активации фосфорилазы и гликогенолизу.

Дата добавления: 2015-06-04