Патогенез серповидноклеточной анемии

Гемоглобинопатии (гемоглобинозы).

Гемоглобинопатии занимают одно из первых мест среди наследственных заболеваний крови. Согласно данным ВОЗ в мире насчитывается 100 миллио­нов носителей аномального гемоглобина. Чаще всего гемоглобинозы возника­ют у лиц, проживающих в «малярийном поясе» (Африка, Средиземноморье, в России - Закавказье). Примером гемоглобинопатий является серповидно- клеточная анемия.

Серповидноклеточная анемия - аутосомно-рецессивное заболевание, в основе лежат способность гемоглобина менять свою структуру в условиях гипоксии. Наследуемый дефект заключается в том, что в каждой β-цепи в ее 6-ом положении глутаминовая аминокислота за­менена на валин (точковая мутация). Такой гемоглобин носит название гемоглобина S.

Патогенез ( схема 1). У гемоглобина, отдавшего кислород, обычно снижается растворимость. Но степень снижения растворимости для гемоглобина А и гемоглобина S различна. Гемоглобин А, лишенный кислорода, растворим вдвое меньше, чем гемоглобин А, насыщенный кислородом. Растворимость гемоглобина S, отдавшего кислород, уменьшается в 100 раз. Гемоглобин S переходит в гелеобразное состояние, кристаллизуется, выпадает в осадок в форме серпа - отсюда названии анемии - «серповидноклеточная». Предполагают, что выраженное снижение растворимости отдавшего кислород гемоглобина S связано с тем, что замена глютаминовой кислоты на валин приводит к усилению связи одной молекулы гемоглобина с другой.

Так называемое серпление эритроцитов вначале носит обратимый характер, и гемоглобин после окисления восстанавливается, а эритроциты при­нимают свою прежнюю форму. Однако повторное серпление приводит и к по­вреждению эритроцитарной мембраны, и повреждение становится необрати­мым, несмотря на дезаггрегацию гемоглобина. Нарушается структура и функ­ция мембраны, в частности, в ней повреждаются механизмы фосфорилирования. С повреждением мембраны эритроциты теряют калий и в то же время на­капливают кальций. Это приводит к затруднениям в поддержании нормального объема клетки и увеличению ее плотности из-за концентрации гемоглобина. По-видимому, именно нарушения в эритроцитарной мембране и являются при­чиной окклюзии мелких сосудов и тромбозов при серповидноклеточной ане­мии.

(схема 2)

Замещение глутаминовой аминокислоты на валин в β-цепи

↓

Образование нестабильной (аномальной) молекулы гемоглобина S

↓

Аггрегация и полимеризация гемоглобина под влиянием гипоксии.
Серповидность эритроцитов

↓

Застой серповидных клеток

Нарушение микроциркуляции

Ускоренное разрушение эритроцитов

↓

Анемия

Стазы и микрортромбозы легких и почек

Спленомегалия

Гепатомегалия

↓

Стимуляция костного мозга гипоксией

и продуктами гемолиза активация эритропоэза

↓

Гиперплазия костного мозга

↓

Болевой синдром с признаками гиперпластического кроветворения

Периферическая кровь и кроветворение. При гемолитических кризах отме­чается резкое снижение гемоглобина - до 30-50 г/л., ретикулоцитоз резко вы­ражен - 70-80%, значительно увеличивается содержание железа в сыворотке, что крайне неблагоприятно в плане возникновения гемохроматоза. Выражена гипохромия эритроцитов.

Талассемии (болезнь Кули) – это группа заболеваний с наследственным дефектом темпа синтеза глобиновых цепей, вследствие чего образование ά- и β-цепей не сбалансировано. Кули - американский педиатр, впервые опи­савший это заболевание.

Различают ά-талассемию и β-талассемию. Для ά-талассемии (талассемия minor) характерно снижение синтеза или полное отсутствие ά-цепей и в гемоглобине превалируют β-цепи. При β-талассемии (талассемия major) не образуются β-цепи и имеется избыток ά-цепей. Последовательность аминокислот в цепях не нарушена. Наиболее распространенной формой является β-талассемия (талассемия major).

Молекулярные основы и клинические варианты β-талассемии. Различают β-талассемию с полным отсутствием продукции β-цепей и с уменьшением их продукции (β°- и β⁺ талассемии).

Патогенез β-талассемии

схема 3

Мутация в генах синтеза β-цепей глобина.

Дефицит β-цепей

↓

Избыточная продукция α-цепей

Агрегация и полимеризация избытка α-цепей

Распределение гемоглобина в форме мишени

↓

Нарушение формы эритроцита, повреждение его мембраны

↓

Повышение проницаемости мембран для ионов кальция

↓

Активация трансглютаминазы

↓

Синтез глютамил-лизиновых мостиков

↓

Усиление ригидности мембраны эритроцита

↓

Задержка эритроцитов в селезенке, агрегация в мелких сосудах с тромботическими явлениями, увеличение селезенки,

ишемическое повреждение различных органов

↓

Лизис эритроцитов

↓

Гипоксия

↓

Гиперплазия костного мозга.усиление эритропоэза

Усиление апоптоза клеток-предшественниц эритропоэза

↓

Деформации скелета, болевой синдром

При отсутствии достаточного количества β-цепей α-цепи не находят для себя комплементарные пары, и эти свободные α-цепи быстро преципитируются и образуют нерастворимые включения в костномозговых нормобластах, которые распределяются в форме мишени. Включения эти достаточно ригидны, они способны вызывать механическую травму и повреждения мембран эритрокариоцитов и образующихся из них эритроцитов.

Повреждение мембран костномозговых эритрокариоцитов приводит к потере клеткой калия, нарушения синтеза ДНК в эритробластах, внутрикостномозговому гемолизу эритрокариоцитов-предшественников. Потомство сохранившихся эритрокариоцитов подвергается гемолизу в сосудистом русле. Периферические эритроциты имеет форму мишени, отсюда название анемии – мишеневидная.

Обильное преципитирование α-цепей в костном мозге влечет за собой неэффективный эритропоэз и крайнюю степень гиперплазии костного мозга.

Таким образом в патогенезе β-талассемии, связанный с избытком α-цепей, имеет место неэффективный эритропоэз наслаивается на несостоятельность образования нормального гемоглобина со снижением содержания гемоглобина в клетках (гипохромия) и частичной блокадой синтеза гема (схема 3).

Энзимопатии - гемолитические анемии, обусловленные дефектами эритроцитарных ферментов. Среди них наиболее распространена анемия вследствие недостатка фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Это наибо­лее частый вариант энзимопатии. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу и является краевой патологией, так как оно наиболее распространено в странах Средиземноморья, на Среднем Востоке и среди черного на­селения Америки (10%).

Существует несколько генетических форм этой энзимопатии, но наибо­лее значимыми являются те, что приводят к гемолизу эритроцитов. Биологиче­ское значение этой генной аномалии рассматривается как защита организма от малярийного плазмодия.

При этой патологии основным биохимическим дефектом эритроцитов является недостаточный синтез ферментов пентозофосфатного цикла, обеспе­чивающих ликвидацию перекисных соединений, образующихся на поверхно­сти эритроцита при воздействии на него сильных окислителей.

Среди окислителей преобладают лекарства (противомалярийные препа­раты, сульфаниламиды, левомицетин, фурацилин, амидопирин) и эндогенные первичные и вторичные оксиданты.

В норме перекисные радикалы инактивируются за счет окисления донатора электронов - восстановленного глютатиона мембраны эритроцита. Для восста­новления глютатиона необходимы ионы водорода, источником которых явля­ется восстановленная НАДФ. При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы:

• восстановление НАДФ резко сокращается,

• истощаются запасы восстановленного глютатиона в эритроцитах,

• резко усиливаются окислительные процессы,

• повышается проницаемость мембраны для ионов Na.

• набухание клетки, гемолиз.

Острый гемолиз может возникнуть и у здоровых лиц при попадании в их организм очень сильных окислителей (хлораты, перхлораты). Нужно отметить, что мишенью для гемолиза при этой форме энзимной недостаточности, чаще всего служат стареющие эритроциты, в какой-то мере потерявшие запас этого энзима.

Клиника и гематологические показатели энзимопатий. Клинически про­явления обычные для гемолитических анемий. Бледность кожных покровов и желтушность после воздействия провоцирующего фактора. Частый гемолиз может привести к увеличению и легкой болезненности селезенки.

Анемия, как правило, нормохромная, нормоцитарная и регенераторная. При просмотре мазка крови можно обнаружить в эритроцитах включения, но­сящие название телец Гейнца. Это внутриэритроцитарные кристаллы гемогло­бина, образующиеся в результате его окисления и последующей денатурации.

Диагностика заболевания проводится с помощью количественного ана­лиза глюкозо-6-ФДГ в эритроцитах больного.

Приобретенные гемолитические анемии - э то группа заболеваний с различным патогенезом. Их объединяет гемо­лиз эритроцитов в периферической крови (внутрисосудистый гемолиз). По ме­ханизму разрушения эритроцитов различают приобретенные гемолитические анемии иммунного и неиммунногохарактера.

Клинические признаки этих анемий, как правило, совпадают, несмотря на разные патогенетические механизмы.

Иммунные гемолитические анемии. Классификация иммунных гемолитических анемий основана на характе­ре вовлекаемых в иммунный гемолиз антител, а их основным диагностическим критерием является выявление антиэритроцитарных антител в антиглобулиновом тесте Кумбса. Этот тест базируется на способности антител, полученных от животных путем их иммунизации человеческим глобулином, агглютиниро­вать эритроциты больного, если на их поверхности имеются глобулины (про-тивоэритроцитарные антитела).

Гемолитическая анемия, вызванная тепловыми (IgG)_антителами. Это наиболее распространенный тип иммунной гемолитической анемии, однако, в 50% случаев она является идиопатической - с нераспознанной этиологией. В остальных 50% случае у больных имеется предрасположенностьк лекарствен­ному гемолизу. Такие лекарства, как пенициллин и цефалоспорины являются гаптенами, но в комбинации с белками мембраны они способны вызывать им­мунизацию организма. Эта форма гемолитической анемии обычно возникает после внутривенного введения большой дозы антибиотиков через 1-2 недели после начала терапии. Гибель эритроцитов при лекарственно-зависимых иммуногемолитических анемиях, как правило, происходит внутри сосудов после фиксации на них комплемента, хотя возможно и участие в этом процессе селе­зенки и гибель эритроцитов по типу АЗКЦ (антителозависимой клеточной цитотоксичности), здесь же происходит и иммунный фагоцитоз эритроцитов.

Наряду с «гаптеновой» моделью гемолиза эритроцитов существет и дру­гая - «модель аутоантител». Некоторые антигипертензивные вещества, напри­мер, а-метилдофа, вызывают образование антител, направленных против внут­риклеточных компонентов, в частности, против Rh-антигена эритроцитов Приблизительно у 10% больных, получающих этот препарат, обнаруживаются антитела к этому антигену, однако только в 1% случаев у них возникает ауто­иммунная гемолитическая анемия.

Иммунная гемолитическая анемия с холодовыми агглютининами (JgM-антитела). Эта форма иммунной гемолитической анемии вызывается антите­лами, которые приобретают сродство к эритроцитам при низкой температуре (4°С), и поскольку они агглютинируют эритроциты на холоду, называются холодовыми. Эта форма анемии хорошо компенсируется самим организмом и редко проявляется клинически подтвержденным гемолизом. Такого рода анти­тела постоянно обнаруживаются в крови больных лимопролиферативными за­болеваниями, а также при идиопатической форме. Тот факт, что по своей при­роде они являются моноклональными антителами, предполагает, что заболева­ния, при которых они обнаруживаются, принадлежат к группе моноклональных гамма-глобулинопатий.

Симптомы анемии (побледнение и цианоз областей, подвергшихся охла­ждению) связаны с агглютинацией эритроцитов в присутствии комплемента в дистальных частях тела (конечности), когда их температура снижается ниже 30°С.

Анемия с холодовыми (IgG) гемолизинами. Эти антитела характерны для пароксизмальной холодовой гемоглобинурии, клиническим проявлением кото­рой являются острые приступы массивного гемолиза эритроцитов, часто со­провождающиеся гемоглобинурией после охлаждения больного. Лизис имеет четкий комплементзависимый характер. Случаи пароксизмальной холодовой гемоглобинурии связывают с такими инфекциями, как микоплазменная пнев­мония, корь, свинка и инфекцией, вызванной респираторными вирусами.

Дата добавления: 2015-07-02