Механизмы действия гормонов на клетку

Влияние гормонов и нейромедиаторов на клетку осуществляется обычно по одному из трех путей: а) изменение распределения веществ в клетке; б) химическая модификация клеточных белков; индукция или репрессия процессов белкового синтеза. В после­дующем эти первичные эффекты приводят к изменению количества явности регуляторных белков клетки, а также скорости фер­ментативных процессов, что вызывает физиологический ответ тканей на гормональный сигнал.

Одним из основных механизмов, лежащих в основе гормонального влияния на распределение (компартментализацию) веществ в клетке, является изменение ионной проницаемости клеточных мембран. Ионные каналы, работа которых регулируется нейромедиаторами, представляют собой олигомерные белковые комплексы, пронизыва­ющие клеточную мембрану. Свойства этих олигомерных образований таковы, что молекула нейромедиатора, связываясь со специфическим участком на ионном канале, вызывает открывание или закрывание канала. Регуляторное влияние белково-пептидных гормонов, простагландинов, катехоламинов и др. опосредовано через систему вто­ричных посредников. В качестве последних могут выступать цик­лический АМФ (цАМФ), циклический ГМФ (цГМФ), инозитол-1,4,5-трифосфат, диацилглицерин или ионы Са²⁺. Диацилглицерин и инозитол-1,4,5-трифосфат образуются при активации фосфолипазы С, гидролизующей фосфоинозитиды. Образование этих посред­ников приводит к выходу ионов Са²⁺ из эндоплазматической сети и стимуляции протеинкиназы С.

На рис. 9 показан молекулярный механизм действия катехол­аминов на клетку. Характер и степень выраженности эффекта гормона будут определяться соотношением в клетке числа активиро­ванных β-адренорецепторов, сопряженных с G_S-белком, α₂-рецепторов, сопряженных с G_i-белком, и α₁-рецепторов, сопряженных с G_q-белком. G_s- и G_i-белки могут соответственно активировать или ингибировать аденилатциклазу, синтезирующую цАМФ из АТФ. С_q-белок может активировать фосфолипазу С, которая из трифосфоинозитида (ТФИ) синтезирует диацилглицерин (ДАГ) и инозитолтрифосфат (ИФ₃). цАМФ активирует протеинкиназу, фосфорилирующую соответствующие субстраты. ИФ₃, имеющий фосфат в положениях 1, 4 и 5 инозитола, связывается с рецептором - каналоформером, расположенным на эндоплазматической сети, и вызывает выход ионов Са²⁺ в цитоплазму. Ион Са²⁺ взаимодействует с кальмодулином (КМ), в результате чего он присоединяется к кальцийзависимой протеинкиназе и тем самым активирует её. ДАГ остаётся в мембране и присоединяется к протеинкиназе С, вызывая её активацию.

Разрушение или удаление из цитоплазмы клетки вторичных посредников блокирует гормональное влияние. В подавляющем боль­шинстве случаев эти процессы также стимулируются гормонами. Через один и тот же биохимический механизм гормон может как вызвать, так и погасить определенный биологический эффект.

В каждой клетке функционирует система, регулирующая чувст­вительность рецепторов к гормону. Проиллюстрируем её на примере рецептора, сопряженного с G-белками, отметив, что основные за­кономерности этой регуляции присущи любому типу мембранного рецептора. Обычно уровень гормонов, действующих через активацию этих рецепторов, повышается на несколько минут. Этого времени достаточно, чтобы произошло образование нужного количества вто­ричных посредников (цАМФ, ионы Са²⁺, диацилглицерин и т. п.), которые вызовут активацию соответствующих протеинкиназ и по­следующее за этим фосфорилирование белков. Если же уровень гормона сохраняется повышенным в течение десятков минут или нескольких часов (из-за сверхмощного влияния внешних или внут­ренних сигналов на эндокринную железу, патологического состояния или фармакологического влияния), то развивается десенсибилизация соответствующего рецептора. Сначала протеинкиназа, которая есть в плазматической мембране практически всех клеток, фосфорилирует рецептор, в результате чего его сродство к гормону снижается в 2-5 раз. Фосфорилирование рецептора может происходить также под действием протеинкиназы, активированной вторичными посред­никами. В результате этих реакций нарушается сопряжение рецеп­торов с G-белками. По этой причине связывание гормона с рецеп­тором не приводит к активации внутриклеточных эффекторов (аденилатциклазы, фосфолипазы и др.). Если эти механизмы десенсибилизации не устраняют регуляторный сигнал, то происходит интернализация гормон - рецепторных комплексов, они переходят с поверхности внутрь клетки. При снижении концентрации гормона в крови эти рецепторы могут вновь встроиться в

Рис.10. Механизм действия стероидных гормонов. R_a и R_b - две субъединицы рецепторов; Н - гормон.

плазматическую мембрану. Если же этого не происходит, то интернализованные рецепторы разрушаются под действием лизосомальных ферментов. На определенных стадиях онтогенеза или при достижении кри­тического отклонения от нормы того или иного фактора гомеостаза (гипотермия, гипогликемия, гипоксия, потеря крови и др.) вклю­чается медленная, но наиболее мощная система эндокринной регу­ляции, действующая через стероидные и тиреоидные гормоны. Мо­лекулы этих регуляторов, будучи липофильными, легко проникают через липидный бислой и связываются со своими рецепторами в цитоплазме или ядре (рис. 10). Затем гормон - рецепторный комплекс связывается с ДНК и белками хроматина, что стимулирует транс­крипцию определенных генов. Трансляция мРНК приводит к появ­лению в клетке новых белков, которые вызывают биологический эффект этих гормонов. Стероидные и тиреоидные гормоны могут также репрессировать некоторые гены, что реализуется в биологи­ческий эффект путем уменьшения количества соответствующих бел­ков в клетке. Эффект действия этих гормонов на содержание того или иного белка в клетке реализуется не путём ускорения-замед­ления транскрипции функционирующих генов, а за счет включе­ния-выключения новых генов.

Глава 4. Эндокринная система

Дата добавления: 2017-01-14