Плазматической мембране

Многие гормоны и локальные химические медиаторы действуют, изменяя концентрацию сАМР, причем они делают это, активируя (или в некоторых случаях ингибируя) аденилагциклазу, а не влияя на активность фосфодиэстеразы. Подобно тому как один и тот же стероидный гормон неодинаково действует на различные клетки-мишени, разные клетки весьма по-разному реагируют на изменение внутриклеточной концентрации сАМР (табл. 12-2). Любой лиганд, активирующий адени-латциклазу в данной клетке, обычно вызывает одну и ту же реакцию. Например, в жировых клетках аденилатциклазу активируют по крайней мере четыре разных гормона, и все они вызывают расщепление тригли-

Таблица 12-2. Некоторые клеточные ответы на гормоны, опосредуемые циклическим AMP
Ткань-мишень	Гормон	Главный ответ
Щитовидная железа	Тиреотропный гормон (ТТГ)	Синтез и секреция тироксина
Кора надпочечников	Адренокортикотропный гормон (АКТГ)	Секреция кортизола
Яичники	Лютеинизирующий гормон	Секреция прогестерона
Мышцы, печень	Адреналин	Распад гликогена
Костная ткань	Паратгормон	Резорбция кости
Сердце	Адреналин	Увеличение частоты и силы сокращений
Почки	Вазопрессин	Реабсорбция воды
Жировая ткань	Адреналин, АКТГ, глюкагон, ТТГ	Расщепление триацил-глицеролов

Рис. 12-15. Синтез и расщепление сАМР. Пирофосфатаза делает синтез сАМР необратимой реакцией, гидролизуя освобождаемый пирофосфат.

Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Робертс К. Уотсон Дж. Д. Молекулярная биология клетки: В 3-х т. 2-е изд. перераб. и доп. Т. 2.: Пер. с англ. – М.: Мир, 1993. – 539 с.

церидов (резервная форма жира) до жирных кислот (табл. 12-2). Похоже, что различные рецепторы для этих гормонов активируют общий пул молекул аденилатциклазы. То, что рецепторы и аденилатциклаза - отдельные молекулы, было показано в экспериментах с «трансплантацией»

рецепторов. Например, рецепторы адреналина, выделенные из солюби-лизированных детергентами плазматических мембран, не обладают никакой аденилатциклазной активностью, но если поместить их в плазматическую мембрану других клеток, не имеющих собственных рецепторов для адреналина, то такие «пересаженные» рецепторы после активации их гормоном способны к функциональному взаимодействию с аденилатциклазой клетки-реципиента (рис. 12-16).

12.3.4. Рецепторы активируют аденилатциклазу через стимулирующий G-белок (Gs) [12]

У бактерий рецепторы и молекулы аденилатциклазы сопряжены напрямую, но в животных клетках это сопряжение осуществляется еще одним белком. На мысль о таком опосредованном механизме впервые навел тот факт, что для гормональной активации аденилатциклазы в разрушенных клетках необходим GTP. Позднее были выделены мутантные клеточные линии, у которых связывание адреналина аденилатциклазу не активирует, несмотря на наличие нормальных количеств рецепторов и самой циклазы. Смешивая препараты плазматических мембран таких «разобщенных» клеток с экстрактами мембран других клеток, полученными с помощью детергентов, можно было реконструировать чувствительную к гормону аденилатциклазную систему, для работы которой необходим GTP. Оказалось, что упомянутые экстракты содержат особый мембранный GTP-связывающий белок (G-белок), которого нет в «разобщенных» мутантных клетках. Поскольку этот белок участвует в активации фермента, он получил название стимулирующего G-белка (Gs). Индивидуумы с наследственным дефицитом Gs слабо реагируют на многие гормоны и поэтому страдают нарушениями роста в полового созревания, умственной отсталостью и целым рядом метаболических аномалий. Не так давно удалось реконструировать активируемую адреналином аденилатциклазную систему из очищенных компонентов (рецептора адреналина, белка Gs и каталитического компонента аденилатциклазы), встроив их в липосомы из синтетических фосфолипидов (разд. 6.2.2). Эти эксперименты показали, что для активации аденилатциклазы гормоном достаточно этих трех белков.

Чтобы Gs -белок мог передать сигнал от рецептора аденилатциклазе, он должен каким-то образом изменять свою структуру при получении сигнала. Для этого используется GTP. Когда Gs активируется комплексом гормон-рецептор, он одновременно связывает молекулу GTP, после чего и приобретает способность активировать молекулу аденилатциклазы. Gs поддерживает аденилатциклазу в активном состоянии до тех пор, пока цела молекула GTP. Когда Gs, который является GTP-азой, гидролизует GTP до GDP, активация циклазы прекращается.

Дата добавления: 2015-08-31