Локальные химические медиаторы после их секреции быстро разрушаются, подвергаются обратному

12-3

захвату или иммобилизуются [4]

Сигнальные молекулы паракринного типа воздействуют только на ближайшее окружение выделяющей их клетки. Такие локальные

химические медиаторы столь быстро поглощаются клетками, разрушаются внеклеточными ферментами или иммобилизуются во внеклеточном матриксе, что, как правило, не попадают в кровь в сколько-нибудь значительном количестве.

Некоторые локальные медиаторы вырабатываются специально приспособленными для этого клетками. Например, гистамин

(производное аминокислоты гистидина, см. табл. 13-1) выделяют главным образом тучные клетки. Эти клетки, встречающиеся в соединительной ткани всех частей тела, накапливают гистамин в больших секреторных пузырьках и в случае повреждения ткани, при местной инфекции или при некоторых иммунных реакциях быстро освобождают его путем экзоцитоза (разд. 18.2.5). Гистамин вызывает местное расширение кровеносных сосудов и увеличивает их проницаемость, что облегчает доступ к поврежденному участку фагоцитирующим лейкоцитам и белкам сыворотки (например, антителам и компонентам системы комплемента-см. гл. 18). Тучные клетки выделяют также два тетрапептида, привлекающих к месту своей секреции лейкоциты из группы эозинофилов; эозинофилы же содержат разнообразные ферменты, участвующие в инактивации гистамина и других освобождаемых тучными клетками медиаторов, что способствует прекращению реакции.

Некоторые локальные химические медиаторы после их секреции не уничтожаются, а быстро иммобилизуются. В эту группу входят фибронектин, протеогликаны и ряд других макромолекул внеклеточного матрикса. Эти секретируемые клетками макромолекулы можно рассматривать как специальную группу локальных медиаторов, так как они оказывают влияние только на соседние клетки (разд. 14.2). В отличие от других локальных медиаторов они объединяются во внеклеточном пространстве в нерастворимую сеть, утрачивают подвижность и не могут поэтому диффундировать из того места, где образовались. Таким образом, хотя их эффект и локален, он может быть продолжительным.

Внеклеточный матрикс тоже иногда связывает растворимые сигнальные молекулы, иммобилизуя их так, что они действуют только в определенном участке. Например, фактор роста фибробластов (fibroblast growth factor, FGF), - небольшой белок, стимулирующий деление самых разнообразных клеток в культуре, - in vitro прочно связывается с протеогликаном внеклеточного матрикса и, возможно, таким же способом иммобилизуется в тканях.

Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Робертс К. Уотсон Дж. Д. Молекулярная биология клетки: В 3-х т. 2-е изд. перераб. и доп. Т. 2.: Пер. с англ. – М.: Мир, 1993. – 539 с.

12.1.7. У млекопитающих клетки всех тканей непрерывно выделяют простагландины [5]

Для синтеза многих химических медиаторов существуют специальные клетки, но есть и такие медиаторы, источники которых более разнообразны. Важным примером служат простагландины -семейство производных жирной кислоты с 20 атомами углерода, образующихся во всех тканях млекопитающих. Эти локальные медиаторы непрерывно синтезируются в мембранах клеток из предшественников, отщепляемых от мембранных фосфолипидов фосфолипазами (рис. 12-8), и столь же непрерывно разрушаются ферментами во внеклеточной жидкости. Существует не менее 16 различных простагландинов, подразделяемых на 9 классов (PGA, PGB, PGC,... PGI), которые, связываясь со специфическими рецепторами клеточной поверхности, вызывают разнообразные биологические эффекты.

В отличие от большинства других сигнальных молекул простагландины не накапливаются в клетках, а по мере их синтеза все время освобождаются во внеклеточное пространство. Однако, когда клетки активируются при повреждении ткани или под действием некоторых химических факторов, скорость синтеза простагландинов возрастает; повышение локальной концентрации простагландинов оказывает воздействие не только на клетку, которая их выделяет (аутокринная стимуляция), но и на соседние клетки. Аутокринная стимуляция, возникающая в ответ на другой химический сигнал, может усиливать эффект последнего и (или) его продолжительность, а также его распространение на большую локальную популяцию однотипных клеток.

С простагландинами связывают множество разнообразных биологических эффектов. Они вызывают сокращение гладкой мускулатуры, агрегацию тромбоцитов, участвуют в воспалительной реакции. Некото-

Рис. 12-8. Простагландины непрерывно синтезируются в мембранах из жирных кислот с длинной цепью, состоящих из 20 углеродных атомов и содержащих не менее трех двойных связей. На схеме показан синтез РОЕ2. Индекс указывает на две двойные углерод-углеродные связи вне кольца PGE2. Простагландины вместе с химически родственными им сигнальными молекулами - тромбоксонами, лейкотриенами и липоксинами- образуются главным образом из арахидоновой кислоты и носят общее название эйкозаноидов. Этот метаболический путь служит важной мишенью для лекарственных препаратов, так как эйкозаноиды играют большую роль в развитии воспаления. Кортикостероидные гормоны, такие как кортизон, широко применяются при лечении неинфекционных воспалительных заболеваний, например некоторых форм артрита. Один из возможных механизмов их действия - индукция синтеза и (или) секреции лейкоцитами локальных химических медиаторов, называемых липокортшшми (или кальпактинами). Это белки, каким-то образом подавляющие активность фосфолипазы на первом этапе показанного здесь пути синтеза эйкозаноидов. Такие нестероидные противовоспалительные препараты, как аспирин, блокируют окислительные этапы синтеза простагландинов. Для лечения артритов применяют как кортикостероиды, так и аспирин.

Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Робертс К. Уотсон Дж. Д. Молекулярная биология клетки: В 3-х т. 2-е изд. перераб. и доп. Т. 2.: Пер. с англ. – М.: Мир, 1993. – 539 с.

рые простагландини, образующиеся в матке во время родов, по-видимому, важны для стимуляции сокращений гладкой мускулатуры матки. Эти простагландины сейчас широко используют в качестве фармакологических агентов, вызывающих аборт. С другой стороны, действие таких противовоспалительных средств, как аспирин, основано на подавлении биосинтеза прост аг лан динов в очагах воспаления.

Заключение

Внеклеточные сигнальные молекулы можно разделить по степени их «дальнодействия» на три основных класса: 1) локальные

химические медиаторы, которые быстро поглощаются или разрушаются и поэтому оказывают влияние только на соседние клетки; 2) гормоны, которые переносятся к своим мишеням, распределенным нередко по всему организму, с кровотоком; 3) нейро медиаторы, действующие только на

постсинаптическую клетку. Каждый тип клеток организма имеет свойственный ему набор белков-рецепторов, позволяющий

запрограммированным и характерным образом реагировать на соответствующий набор сигнальных молекул.

Сигнальные молекулы можно также классифицировать по их растворимости в воде. Небольшие гидрофобные молекулы, такие как

стероидные гормоны или гормоны щитовидной железы, свободно проходят через плазматическую мембрану клетки-мишени и активируют

рецепторний белок в ее цитоплазме. В отличие от этого гидрофильные молекулы, в частности нейр о медиаторы и большинство гормонов и

локальных химических медиаторов, активируют белковый рецептор на поверхности клетки-мишени.

12.2. Сигнализация с участием внутриклеточных рецепторов: механизмы действия стероидных

Дата добавления: 2015-08-31