Биомаркеры старения

Определение биологического возраста осуществляется давно, но изначально это были достаточно простые показатели: скорость возвращения частоты сердечных сокращений к норме после физической нагрузки, жизненная емкость легких. Результаты оценки скорости старения организма по таким простым показателям являются очень неточными и маловоспроизводимыми даже для одного и того же человека в разные промежутки времени. Но с приходом более современных подходов длина теломер уже позволила говорить с точностью плюс-минус десять лет о возрасте человека, уровень маркеров воспаления, N-гликанов в крови — плюс-минус восемь лет, а эпигенетические маркеры метилирования ДНК являются на сегодняшний день самыми точными — это три года. Таким образом, все эти показатели уже могут быть измерены в клинике, но пока что нет таких клиник, где это активно используется. Этот пробел необходимо восполнять, и тогда мы увидим, может быть, уже среди существующих лекарств сотни геропротекторов, то есть препаратов, которые замедляют старение у человека, потому что без биомаркеров старения мы не сможем привносить в клинику геропротекторы.

Значение проблемы биомаркеров старения состоит в выявлении факторов, способствующих преждевременному и (или) ускоренному старению, с одной стороны, и в оценке эффективности применения средств профилактики преждевременного старения - с другой.

В соответствии с точкой зрения, что биологический возраст представляет собой степень возрастных изменений биологических возможностей организма на каждом этапе онтогенеза, биологический возраст определяют как длительность предстоящей жизни или как вероятность смерти в определенный период.

Наряду с интегральным биологическим возрастом организма в целом часто предлагают определять биологический возраст его систем - нервной, сердечно-сосудистой, дыхательной, выделительной и др., даже клеточный биологический возраст.

Преждевременное старение может быть обусловлено как генетическими (эндогенными) факторами, например мутациями в некоторых генах при синдромах прогерии, так и внешними (экзогенными) факторами, включающими профессиональные вредности (химические, токсические вещества, канцерогены, ионизирующую радиацию, электромагнитные поля низкой частоты (50 Гц), тяжелую неквалифицированную физическую работу), экологические факторы (загрязнение окружающей среды) и вредные привычки (злоупотребление алкоголем, табакокурение).

Для определения биологического возраста индивида обычно используют батарею тестов, определяющих функциональное состояние организма и его систем. Существует большое количество (более 40) таких методик, что свидетельствует об отсутствии единого подхода к измерению биологического возраста. Вместе с тем термин "биомаркер старения" прочно вошел в геронтологическую литературу. Под ним понимают "биологический параметр организма, который либо один, либо в сочетании с другими параметрами в отсутствие болезни лучше предсказывает функциональную способность в некотором отдаленном возрасте, чем хронологический возраст"

Биомаркеры старения — это измеряемые показатели жизнедеятельности, которые воспроизводимо изменяются, количественно и качественно, с возрастом организма. Они могут иметь место на различных уровнях организации живой системы: они могут быть системными, например изменения в иммунной системе, в системе крови, в нейропсихических функциях, в функции почек; могут быть на клеточном уровне, например так называемое клеточное старение, когда в норме делящиеся клетки отказываются делиться, переходят в состояние покоя и уже не возвращаются в деление; могут быть на молекулярном уровне, например поломки хромосом или так называемая генетическая нестабильность, когда с возрастом ДНК повреждается, эти повреждения в клетках накапливаются, и их можно детектировать и определять возраст тканей или конкретных клеток по этим показателям.

Если, предположим, у нас есть геропротектор (препарат, который продлевал жизнь каким-то модельным животным), то как этот препарат применить к человеку? Человек живет очень долго, клинические исследования с использованием продолжительности жизни у человека слишком затратны и по времени, и по финансам. Нам нужно что-то измеряемое, достоверное, связанное со старением, но при этом работающее на более коротких промежутках времени, скажем несколько лет, чтобы мы могли замерять какие-то показатели и понимать, что, действительно, под действием этого препарата происходит замедление старения уже у человека, иначе мы никогда не получим геропротектора, применимого к человеку. Здесь существует достаточное количество разработанных подходов, когда мы знаем, что действительно коррелирует со старением у человека. Например, с возрастом меняется жизненная емкость легких. Мы ее можем измерить — форсированный выдох можем замерять и, предположим, судить о старении дыхательной системы. Мы можем измерять жесткость сосудистой стенки и оценивать состояние сердечно-сосудистой системы: действительно, сосуды становятся более жесткими, менее эластичными с возрастом, и, например, по скорости распространения пульсовой волны мы можем оценить, насколько постарели наши сосуды. Автофлуоресценция кожи: дело в том, что при старении происходит образование сшивок между белками, в том числе соединительной ткани белка, коллагена, и в конце концов образуются конечные продукты гликирования, которые автофлуоресцируют, — при определенном освещении мы может детектировать это свечение и определять, например, скорость старения кожи.

Когда в медицину, в лаборатории пришли современные методы исследования, это позволило, например, установить, что с возрастом происходит изменение рисунка метилирования определенных последовательностей ДНК. Метильная метка на ДНК выключает активность тех или иных генов. Изменение рисунка метилирования с возрастом оказалось одним из наиболее точных показателей возраста данного человека, то есть мы можем, измерив, например, уровень метилирования клеток крови определенного человека, с точностью плюс-минус три года сказать, сколько ему лет.

Уровень жизнеспособности отражает темп старения и может быть использован для прогнозирования предстоящей продолжительности жизни.

Каждый биомаркер старения имеет свои как преимущества, так и ограничения. Очевидно, что достаточно трудно выбрать показатель в качестве биомаркера старения, который удовлетворял бы всем этим критериям.

Проблема поиска биомаркеров старения с целью определения биологического возраста человека наиболее успешно разрабатывается в России в Пермской государственной медицинской академии (Белозерова, 1998, 1999), Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии РАМН (Bashkireva, Artamonova, 2000) и группой исследователей из Московского государственного медико-стоматологического университета и Института системного анализа РАН (Донцов и др., 2002).

В Европе реализовывался проект MARK-AGE, где анализировались показатели метаболизма человека, активность тех или иных генов — у нас с вами больше 20 тысяч белок-кодирующих генов. Оказалось, что у ткани специфичным образом с возрастом меняется активность сотен и в некоторых тканях даже тысяч генов, и это является рисунком, характерным для того или иного возраста. И изменения активности этих генов можно использовать для того, чтобы модифицировать скорость старения, то есть отслеживать, как мы возвращаем в норму старческие возмущения в активности генов, этот хаос, который наступает в уровне активности тех или иных генов. В этой связи очень интересны исследования долгожителей. Давно было известно, что люди, которые живут больше 90–100 лет, на 20–30 лет позже заболевают различными возрастозависимыми заболеваниями, а некоторые из них вообще не заболевают ни диабетом, ни остеопорозом, ни старческой деменцией. Оказалось, что изучение метаболитов их крови, уровня активности тех или иных генов, метильных меток в ДНК позволяет найти те отличия от среднестатистического человека, которые характеризуют этих людей-долгожителей. И это отдельный аспект проблемы биомаркеров старения, то есть мы тогда пытаемся привести показатели конкретного человека не к более молодому возрасту, а к состоянию, близкому, например, к состоянию, наблюдаемому у долгожителей, в надежде, что это позволит достичь здорового долголетия, то есть пытаемся привести его не в молодое состояние, а в состояние долгожителя, который живет больше 100 лет.

Сейчас известно порядка шестисот различных показателей, которые могут служить биомаркерами старения именно человека. Они касаются и когнитивных функций, и функционирования разных систем органов. В метаболизме и транскрипции уровня активности тех или иных генов мы находим биомаркеры, и, кроме того, это могут быть протеомные биомаркеры, то есть, например, уровень тех или иных ферментов в циркулирующей крови. Это могут быть маркеры, связанные с неферментативным взаимодействием между белками и сахарами, так называемый конечный продукт гликирования. Это могут быть маркеры повреждения ДНК, — например, 8-оксигуанин является маркером оксидативного, окислительного повреждения молекул ДНК, и его уровень с возрастом действительно увеличивается. Количество митохондрий в клетках с возрастом снижается (митохондрии — это энергетические станции клеток, отвечающие за синтез АТФ, который необходим для всех метаболических процессов как источник энергии). И наоборот, внеклеточная ДНК, в том числе митохондриальная ДНК, в крови все больше и больше скапливается с возрастом, и это приводит к воспалительным процессам, потому что митохондрии и их окисленная кольцевая ДНК напоминают бактериальную и организм реагирует как на инфекцию, хотя это процесс, вызывающий воспаление, но по внутренним причинам нашего организма. И самое важное, что нужно понимать: биомаркеры старения не работают в одиночку, то есть нельзя по какому-то одному биомаркеру, например по длине теломер, судить о скорости старения человека. Нужно брать биомаркеры из разных систем органов, потому что разные системы органов могут стареть с разной скоростью, и комбинировать их для оценки так называемого биологического возраста, когда мы уже говорим о скорости старения целого организма — не отдельного показателя какой-то биологической системы, а организма в целом.

Дата добавления: 2017-01-13