Комплексообразующие средства 2 страница

Метаболизм. Элементарная ртуть абсорбируется главным образом в виде паров в легких, откуда 80—100% ингалированной ртути попадает в кровоток через альвеолы. Абсорбция элементарной ртути в желудочно-кишечном тракте невелика. Летучесть проглоченной элементарной ртути уменьшается окис­лением поверхности ртути до сернистой ртути, предотвращающей образование паров из оставшейся массы металла. Абсорбированная парообразная ртуть жиро­растворима и легко проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту. Однако она быстро окисляется до соединений, содержащих двухвалентную ртуть, которые легко связываются с сульфгидрильными группами белков и имеют ограниченную мобильность. Поэтому острое однократное воздействие способствует более высокой концентрации ртути в головном мозге, чем хроническое перо­ральное воздействие в суммарно равных дозах. Экскреция происходит так же, как и в случае солей ртути. Небольшое количество парообразной ртути может экскретироваться через легкие. У человека период полувыведения элементарной ртути из организма равен примерно 60 дням.

Неорганические соединения ртути абсорбируются из желудочно-кишечного тракта и через кожу. Попадая в желудочно-кишечный тракт, большие коли­чества солей ртути оказывают разъедающее действие на слизистую оболочку с последующим увеличением абсорбции. При внутривенном введении усваивается менее 10% дозы. Соли ртути накапливаются в первую очередь в почках, но попадают также в печень, эритроциты, костный мозг, селезенку, легкие, кишечник и кожу. Экскреция происходит с мочой или калом. Период полувыведения неор­ганических соединений ртути из организма составляет примерно 40 дней.

Органические соединения (метилированные) ртути легко абсорбируются из кишечника и через кожу. Короткие цепи алкилированной и метилированной ртути проникают через мембрану эритроцитов и связываются с гемоглобином. Отношение содержания метилированной ртути в эритроцитах к ее содержанию в плазме крови может составлять 9:1. Из-за своей высокой жирорастворимости метилированная ртуть легко проникает через плаценту и гематоэнцефали­ческий барьер, а также в грудное молоко. Органические соединения ртути также концентрируются в почках и в центральной нервной системе. Синтез металлотионеина индуцируется под воздействием ртути; повышенные концентрации этого белка оказывают защитное действие на ткани. Экскреция ртути представ­ляет собой довольно сложный процесс. Часть органических соединений ртути (1%) экскретируется через почечные канальцы в мочу. Метилированная ртуть также ацетилируется в печени или может связываться с.цистеином и глютатионом. Затем комплекс N-ацетилгомоцистеин — метилированная ртуть попадает во внутрипеченочный кровоток и в конечном итоге экскретируется в мочу. Период полувыведения органических соединений ртути из организма людей составляет около 70 дней.

Клиническая токсикология. Ртуть — это яд ферментов, обладающий срод­ством к тиоловым группам. Острое отравление металлической ртутью (парами) вызывает воспаление дыхательных путей с развитием интерстициального пневмонита, ведущего к дыхательной недостаточности. Быстрое попадание паров ртути в центральную нервную систему вызывает появление сопутствующих симп­томов, включая тремор и повышенную возбудимость. Хроническое отравление парами ртути влияет в первую очередь на центральную нервную систему. К числу начальных симптомов относятся утомляемость, анорексия, потеря массы тела и желудочно-кишечные расстройства. Увеличение длительности воздействия или концентрации паров вызывает появление характерного дрожания рук при произ­вольном движении, свойственного отравлению ртутью. Первоначально наблю­даемый на периферии тремор может стать генерализованным и сопровож­даться ртутным эретизмом (робость, потеря памяти, бессонница, возбу­димость и в тяжелых случаях делирий). Эта неврологическая картина была типична для рабочих, изготавливавших фетровые шляпы и подвергавшихся воз­действию паров ртути и ртутных солей, и привела к появлению выражения «сумасшедший, как шляпник».

Хотя хроническое отравление неорганическими соединениями ртути также вызывает описанные выше неврологические изменения, для него характерны чрезмерное слюноотделение, потеря зубов, гингивит и стоматит. При воздействии на кожу соли ртути могут вызвать развитие реакций гиперчувствительности, варьирующих от эритемы слабой степени до выраженного шелушащегося дерма­тита. Акродиния, или розовая болезнь, развивается у маленьких детей и может быть ошибочно принята за болезнь Кавасаки. Для хронического отравления типичны также генерализованная сыпь, раздражительность, фотофобия, гипертрихоз и профузное потоотделение, сопровождающееся десквамацией кожи ступ­ней ног и кистей рук. При этом может наблюдаться гиперкератоз кожи и отек кистей рук и ступней ног.

Острое отравление неорганическими соединениями ртути характеризуется разъедающим действием ртутных солей на желудочно-кишечный тракт. Легкое или, чаще, тяжелое воспаление желудочно-кишечного тракта сопровождается тошнотой, рвотой, кровавой рвотой и болями в животе, за которыми следуют тенезмы, кровянистый стул и некроз слизистой оболочки кишечника. Острая потеря жидкости при массивном отравлении может привести к развитию шока и смерти. Острое отравление неорганическими соединениями ртути вызывает ост­рый некроз почек, в то время как хроническое отравление этими соединениями вызывает развитие нефротического синдрома.

Острое отравление органическими соединениями ртути невозможно отличить от хронического. Как уже отмечалось, метилированная ртуть легко проникает через плаценту, обусловливая пренатальное отравление. Выраженность синдрома в большей степени зависит от вида животного и срока беременности, чем от длительности воздействия ртути. Пренатальное отравление вызывает развитие церебрального паралича вследствие атрофии коры головного мозга и мозжечка. Постнатальное отравление вызывает парестезию, головные боли, нарушение зре­ния, слуха и речи, неврастению, потерю памяти и координации, эретизм, спастичность, паралич, ступор, кому и смерть. Эти неврологические нарушения часто бывают постоянными.

Ежедневное поступление в организм метилированной ртути не должно пре­вышать 100 частей на 1 млрд. Попытки определить нормальный уровень содер­жания ртути в крови и моче привели к наблюдению, что в моче концентрация ртути составляет менее 10 мкг/л (в 90% образцов), а в крови — менее 20 нг/мл (в 89% образцов). Таким образом, повышенными можно считать концентрации ртути в крови, превышающие 35 нг/мл, а в моче—превышающие 150 мкг/л. Конечно, повышенными могут быть и меньшие концентрации в зависимости от того, когда имело место воздействие ртути. Симптомы отравления могут наблю­даться при концентрации ртути в крови свыше 500 нг/мл и в моче свыше 600 мкг/л.

Лечение. Цель лечения — уменьшить абсорбцию ртути, защитить чувстви­тельные ткани от попадания в них абсорбированной ртути и удалить из орга­низма абсорбированную ртуть. Если больной проглотил соли ртути, у него необ­ходимо вызвать рвоту или промыть желудок. Политиоловые смолы эффективно связывают ртуть в желудочно-кишечном тракте, тогда как активированный уголь с металлами не взаимодействует.

Обычно комплексообразующая терапия при отравлении ртутью показана в тех случаях, когда в моче или в крови определяются высокие ее концентрации. Наиболее эффективны комплексообразующие средства с активными дитиоловыми группами. К их числу относятся димеркапрол и D-пеницилламин. Эксперимен­тальное комплексообразующее средство для перорального применения — димеркаптоянтарная кислота — показало многообещающую эффективность. Поскольку D-пеницилламин и димеркапрол образуют токсичный комплекс, их не следует применять одновременно. При остром отравлении неорганическими соединениями ртути димеркапрол нужно применять в дозе, не превышающей 24 мг/кг в 24 ч, вводимой внутримышечно, дробно, в течение не более 5 дней. При необходи­мости лечение повторяют через разумный период отдыха. D-пеницилламин можно использовать при лечении по поводу отравления неорганическими соединениями ртути, но N-ацетил-DL-пеницилламин рекомендуется как равноценное по эффек­тивности, стабильное и менее токсичное средство. Его доза составляет 30 мг/кг в день в 2—3 приема. Перитонеальный диализ и гемодиализ также с некоторым успехом использовали для лечения больных с такими отравлениями. Хотя ни один из этих видов лечения не эффективен в такой степени, как комплексообразу­ющая терапия, они могут применяться при наличии у больного почечной недо­статочности.

При хроническом отравлении неорганическими соединениями ртути димер­капрол не уменьшает загрязнения организма, и в этом случае препаратами выбора являются N-ацетил-DL-пеницилламин или D-пенициламин. N-ацетил-DL-пеницилламин, по-видимому, также имеет преимущество при отравлении органическими соединениями ртути и более эффективен, чем димеркапрол или ЭДТА. Целью терапии является уменьшить выраженность симптомов и усилить экскрецию ртути с мочой.

Источник. Таллий используется в качестве инсектицида и средства для борьбы с грызунами, как катализатор при проведении фейерверков, в произ­водстве оптических линз, как примесь для получения сплавов и для получения изображения перфузии сердца при радиологических исследованиях. Имеют место как случайные, так и умышленные проглатывания таллия. Массовые отравления таллием произошли после употребления в пищу зерна, обработанного таллием. Таллий используется в виде солей йода, сульфата и нитрата.

Метаболизм. Таллий абсорбируется через кожу, при вдыхании и при перо­ральном приеме. Объем его распределения велик и составляет 10 л на 1 кг массы тела. Локализуется таллий в почках, поджелудочной железе, селезенке, печени, легких, мышцах и головном мозге. Таллий связывается с сульфгидрильными группами на мембранах митохондрий во внутриклеточных участках. Период полувыведения таллия составляет 3—15 дней. Из организма человека таллий экскретируется с мочой в соответствии с фармакокинетическим процессом 1-го порядка; в день с мочой выводится 3% введенной дозы.

Таллий вмешивается в процесс окислительного фосфорилирования, угнетая АТФазу. При патологоанатомическом исследовании обнаруживают отек головного мозга, потерю миелина периферическими нервами, жировую инфильтрацию пе­чени и дегенеративные изменения миокарда.

Клиническая токсикология. Тяжелое отравление происходит после проглаты­вания дозы, превышающей 1 г, или 8 мг/кг. Смерть наступает после употребления дозы, равной 15 мг/кг.

Сразу после попадания таллия в организм (в течение 3—4 ч) развиваются рвота и тошнота, боли в животе, понос и кровавый стул. Впоследствии (в течение 1 нед после проглатывания) появляются признаки поражения центральной нервной системы, включая спутанность сознания, психоз, хореоатетоз, синдром органического поражения головного мозга, судороги и кому. К числу проявлений поражения периферической нервной системы, как чувствительных, так и двига­тельных окончаний, относятся парестезия, миалгия, слабость, тремор и атаксия. Проявления изменений со стороны вегетативной нервной системы встречаются реже, к ним относятся тахикардия, гипертония и слюнотечение. Нарушения зрения включают неврит, офтальмоплегию, птоз, страбизм и паралич черепных нервов. К числу поздних проявлений отравления (развивающихся через 2—4 нед после воздействия таллия) относится диффузное выпадение волос (с сохранением волос на теле и лобке и одной трети бровей), которое сменяется восстановлением волосяного покрова при уменьшении уровня загрязнения организма. Остаточные изменения характеризуются потерей памяти, атаксией, тремором и свисанием стопы.

Результаты лабораторных исследований. Таллий непроницаем для рентге­новских лучей и выявляется на рентгенограммах брюшной полости. Концентрация таллия, при попадании в организм больших его количеств, колеблется от 300 до 2000 мкг/л, а экскреция его превышает 10—20 мкг за 24 ч. Отмечаются диффузные изменения на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) и замедление нервной проводимости в периферических нервах.

Лечение. Терапевтические мероприятия включают в себя очищение желудоч­но-кишечного тракта, усиление почечной экскреции хлоридом калия, гемодиализ и введение антидота диэтилдитиокарбамата (дитиокарб). Промывание желудка или применение сиропа ипекакуаны показаны в течение 4—6 ч после острого отравления. Адекватность выведения таллия из организма может быть докумен­тирована последующим проведением рентгенологического исследования брюшной полости. Прусский голубой абсорбирует таллий в желудочно-кишечном тракте, обменивая калий на таллий в его кристаллической решетке, тем самым предот­вращая всасывание последнего в кровь. Однократная пероральная доза равна 250 мг/кг. Маннитол или цитрат магния используют в качестве слабительных для более интенсивного очищения желудочно-кишечного тракта. Эффективность такого лечения была подтверждена 50% укорочением периода полувыведения таллия из сыворотки крови.

Индуцируемая хлоридом калия почечная экскреция таллия осуществляется через обмен калия на таллий, что приводит к высвобождению последнего из мест связывания в тканях в кровь и увеличению его экскреции с мочой. Было продемонстрировано дву- или трехкратное увеличение экскреции таллия с мочой, что количественно выражалось в экскреции таллия, равной 20—30 мг в день. Эффективность этого метода была подтверждена укорочением периода полувы­ведения у человека, но этот вид терапии опасен, а количество выводимого из организма таллия невелико по сравнению с суммарной дозой, попавшей в организм. Перитонеальный диализ выводит из организма 15—20 мг.таллия в день, а гемодиализ — 8 мг за каждые 8 ч диализа. Длительный гемодиализ может обеспечить выведение из организма до 25 мг таллия в день, и хотя это количество превышает величину эндогенного клиренса, общее количество выводимого таллия относительно невелико. Целесообразной может быть гемосорбция с использованием активированного угля.

Существовало мнение о том, что диэтилдитиокарбамат следует использовать в ранние сроки при отравлении большими дозами таллия, потому что это ведет к повышению концентрации.таллия в крови и дву-трехкратному увеличению его экскреции. Однако комплекс дитиокарб — таллий диффундирует в головной мозг, что влечет за собой последующее ухудшение клинического состояния больного и появление изменений на ЭЭГ, поэтому при отравлении таллием применение диэтилдитиокарбамата противопоказано.

Комплексообразующие средства используют для связывания токсичных ме­таллов в стабильные, циклические соединения с относительно низкой токсич­ностью и повышенной почечной экскрецией.

Димеркапрол (БАЛ). Димеркапрол был впервые получен во время второй мировой войны в качестве антидота против содержащего мышьяк боевого газа люизита; его комплексообразующая способность обусловлена наличием четырех сульфгидрильных групп, которые образуют комплекс с ионами поли­валентных металлов. Сродство димеркапрола к металлам достаточно велико для того, чтобы высвободить значительную часть ферментов, связанных с токсич­ным металлом. Димеркапрол хорошо диффундирует в эритроциты и увеличивает экскрецию металлов как с калом, так и с мочой. Вводят Димеркапрол внутри­мышечно в масляном растворе каждые 4—8 ч в дозе 12—24 мг/кг за 24 ч. К числу токсических реакций на его введение относятся слабые фебрильные реакции, тошнота, головная боль, слезотечение, конъюнктивит, слюнотечение и насморк. Это средство имеет сильный запах серы, и больные могут жаловаться на металлический привкус во рту. Противопоказания к применению димеркапрола включают дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, повышенную чувствитель­ность к арахисовому маслу и одновременное использование медицинских пре­паратов железа, которое образует с димеркапролом токсичный комплекс.

Этилендиаминтетраацетат (ЭДТА) Поскольку натриевая соль ЭДТА может вызвать глубокую гипокальциемию, при лечении больных с отравлениями метал­лами следует применять только кальциево-динатриевую соль ЭДТА. ЭДТА обра­зует шестизубчатый комплекс с бивалентными катионами, обменивая один атом кальция на каждый ион металла. ЭДТА увеличивает почечную экскрецию свинца в 20—50 раз, он также увеличивает экскрецию цинка и в меньшей степени железа. Он не проникает в эритроциты, но удаляет металлы из вне­клеточного пространства. Пероральное введение ЭДТА противопоказано из-за того, что он увеличивает всасывание металлов из желудочно-кишечного тракта. ЭДТА вводят парентерально, постоянным внутривенным вливанием или внутри­мышечной инъекцией в дозе 500—1000 мг/м² в день. ЭДТА можно безопасно применять в сочетании с другими комплексообразующими средствами. Его ток­сичность возрастает через 4—5 дней после введения при сопутствующем умень­шении экскреции металлов; вследствие этого ЭДТА вводится несколькими курсами длительностью 3—5 дней каждый.

ЭДТА оказывает токсическое действие главным образом на почки, зави­сящее от дозы и обычно имеющее обратимый характер. Это действие можно уменьшить, если поддерживать адекватный объем мочи. Во время лечения следует тщательно контролировать функцию почек.

D-пеницилламин. D-пеницилламин (купримин) — это единственное имеющееся в продаже пероральное комплексообразующее средство. Препарат не лицензирован Федеральным управлением по лекарственным средствам в качестве препарата для лечения больных при отравлении свинцом, однако он лицензирован для приме­нения при лечении больных с ревматоидным артритом, болезнью Вильсона и цистинурией. Тем не менее имеется большой опыт его применения в качестве комплексообразующего средства, реагирующего с металлами. Его N-ацетиловая форма особенно полезна при отравлениях неорганическими соединениями ртути.

Пеницилламин увеличивает экскрецию тяжелых металлов в мочу, однако механизм этого неясен. Препарат вводят перорально в дозе 20—40 мкг/кг в день. Начиная терапию с небольших доз (обычно 25% установленной максимальной дозы) и постепенно увеличивая дозу, можно значительно уменьшить частоту развития побочных эффектов.

Побочные эффекты наблюдаются почти у 20% больных, получающих D-пе­ницилламин. Чаще всего это похожая на гиперчувствительность к пенициллину реакция, характеризующаяся сыпью, лихорадкой, тромбоцитопенией и лейкопени­ей. К числу редких побочных эффектов относятся аутоиммунная гемолитическая анемия и синдром Стивенса—Джонсона. Иногда могут наблюдаться анорексия, тошнота, нарушения сна и учащенное мочеиспускание. Сообщали о нефротоксическом действии у взрослых больных и у ребенка, получавших большие дозы. Поэтому у больных, получающих D-пеницилламин, следует тщательно контроли­ровать появление признаков побочных эффектов со стороны почек и системы крови и аллергических реакций.

Дефероксамин. Дефероксамин (Десферол) связывает железо в молекулярном соотношении 9:1. Он не связывает железо, находящееся в гемоглобине эритро­цитов, железо, находящееся в гемосидерине или ферритине, а также железо, входящее в состав миоглобина или цитохромоксидазных систем организма. Он действует только на свободное железо в плазме крови. Комплекс ферриоксамин стабилен и резистентен к диссоциации в воде, растворим и легко экскретируется в мочу. Его можно вводить внутримышечно и внутривенно в дозе 50 мг/кг (до 2 г) или в дозе 1—2 г взрослым больным, не превышая суммарной дозы 6—8 г в день. Внутривенно Дефероксамин следует вводить медленно, не быстрее 15 мг/кг в 1 ч, в целях предупреждения развития гипотензии.

Дата добавления: 2014-11-20