Общая характеристика 4 страница

Вместе с тем хорошо известны и опасности, связанные с использова-нием кортикостероидов, главная из которых состоит в повышении веро-ятности развития серьезных инфекционных осложнений. Некоторые авторы считают эту опасность столь существенной, что рекомендуют воздержаться от этих препаратов при некоторых формах поражения, в частности, при комбинации респираторных поражений с ожогами.

Преодоление противоречия лежит в возможности ингаляционного (преимущественно местного) применения препаратов. Так, по мнению Диллера (1984), условием успешной терапии поражения удушающими веществами является возможно более раннее (в скрытом периоде) инга-ляционное применение дексазона-21-изоникотината, причем только за первые сутки рекомендуется совершить до 250 ингаляций.

Оправдан ингаляционный способ введения такого аэрозольного пре-парата, как дексаметазон, со скоростью 150 ингаляций в течение первых о ч после поражения. При крайне тяжелой интоксикации или запоздалом лечении (развившемся отеке) переходят на парентеральное введение преднизолона.

Продолжается поиск альтернативных средств снижения альвеоляр-но-капиллярной проницаемости и предупреждения отека легких. В ка-^естве таковых испытываются нестероидные противовоспалительные Репараты, влияющие на метаболизм эйкозаноидов, простациклинов V иклофенак), антиоксиданты (большие дозы аскорбиновой кислоты, ^роизводные антрохинона, диметилсульфоксид, восстановленный глу-ИнгиеГ' УНИТИОЛ' витамины Е и А), ингибиторы протеаз (контрикал), 7°РЫ ^О-синтазы (Ь-нитроаргинин), блокаторы кальциевых ка-(верапамил) и т. д.

10, ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ОБЩЕЯДОВИТОГО ДЕЙСТВИЯ

Общеядовитым называется действие химических веществ на организм, со-провождающееся повреждением биологических механизмов энергетического обеспечения процессов жизнедеятельности.

Как указывалось ранее (см. раздел «Общая токсикология»), основным содержанием биоэнергетических процессов в организме является непре-рывный синтез в клетках и поддержание на постоянном уровне концент-рации богатых энергией (макроэргических) соединений, в частности, аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). Источником, запасаемой в фор-ме АТФ энергии, является биологическое окисление субстратов, образу-ющихся в ходе метаболизма питательных веществ, поступающих из окру-жающей среды (рис. 24).

БЕЛКИ ЖИРЫ УГЛЕВОДЫ

АДФ + Ф

АТФ

СО2+Н2О

Рис. 24. Модель процесса клеточного дыхания

окис; мен

Глава 10. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ОБЩЕЯДОВИТОГО ДЕЙСТВИЯ

, запасенная в субстратах, образуемых в цикле Кребса, при их (движение электронов и протонов по цепи дыхательных фер-,в к кислороду) обеспечивает работу сопряженного механизма синтеза

кр<\эргов путем фосфорилирования их предшественников (в частности, моевращение аденозиндифосфорной кислоты в аденозинтрифосфорную).

Практически любой токсикант, вызывая тяжелую, острую интоксика-шю, в той или иной степени нарушает энергетический обмен, т. е. ока-зыва'ет обшеядовитое действие. Однако в большинстве случаев наруше-ние биоэнергетики является лишь звеном в патогенезе токсического пооцесса, инициированного за счет иных механизмов. Вместе с тем име-ются вещества, способные первично повреждать систему энергообеспе-чения клеток, нарушая:

«механизмы транспорта кислорода кровью;

* механизмы биологического окисления;

* механизмы сопряжения биологического окисления и синтеза макроэргов (фосфорилирования) (рис. 25).

глюкоза (среда) (~ •*-*• глюкоза (клетка)

глюкозо-6-фосфа Ч фруктозо-6-фосфат

фруктозо-6-фосфат

3-фосфоглицерат

•*,3-дифосфогли1

5-фосфоглицера

-фосфоглицерат

•*-

фосфоенолпруват

С3-фос4 1,3-дис)

„

Ч2-й

арсенат

2,4-динитрофенол О2

1 инсулин V

' ————— ' со _ ^,) Ме1НЬ-образователи гемоглобин

/- — -\ Н2О

рат ->, п

^осфат СО ДТФ •» см~ \

цитохром Э3 цитохром а

^^ нз- —— Т* т /....,.-.... М3 АДФ /

! г цитохром С

. монпиодацотат

церат,) АТФ^* т ^. ————————, А

цитохром С^ Ре/3-6елок цитохром Ь

^Л р- АДФ У

убихинон 1

ат" -^ АТФ>, фуват ————»• ацетилКоА, —————————— | \

Ре/3-белок флавопротеин

.^* / \ барбитураты | ————!г»--^"^ ^/ АДФ / цитрат

гл

изоцитрат

оксалоацетат

кетоглютарат

НАД

НАДН+Н

НАДН-

сукцинат

НАД

с. 25. Механизмы действия некоторых токсикантов на биоэнергетические процессы

Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ

Глава 10. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ОБЩЕЯДОВИТОГО ДЕЙСТВИЯ

Токсиканты, основным (первичным) механизмом повреждающего дейст-вия которых на организм является нарушение биоэнергетики, могут быть объединены в группу веществ общеядовитого действия.

Важными особенностями токсического процесса, развивающегося при отравлении такими веществами, являются:

* быстрота развития острой интоксикации (короткий скрытый пе-риод, бурное течение токсического процесса);

» функциональный характер нарушений со стороны вовлеченных в токсический процесс органов и систем, отсутствие грубых структурно-морфологических изменений в тканях отравленных;

* вовлечение в патологический процесс преимущественно органов и систем с интенсивным энергообменом и, прежде всего, цент-ральной нервной системы;

* закономерный характер развития нарушений со стороны ЦНС: возбуждение, переходящее в состояние гиперактивации, а затем глубокого угнетения (изменение сознания, судороги, кома и т. д.).

Ряд веществ-ингибиторов энергетического обмена при экстремаль-ных ситуациях могут стать причиной групповых и массовых поражений людей и потому представляют интерес для военной медицины.

Классифицировать ОВТВ рассматриваемой группы можно в соответ-ствии с особенностями механизма их токсического действия:

1. ОВТВ, нарушающие кислородтранспортные функции крови: >

^

1.1. Нарушающие функции гемоглобина:

1.1.1. Образующие карбоксигемоглобин (монооксид углерода, карбонилы металлов).

1.1.2. Образующие метгемоглобин (оксиды азота, ароматические нитро- и аминосоединения, нитриты и др.).

1.2. Разрушающие эритроциты (мышьяковистый водород).

2. ОВТВ, нарушающие тканевые процессы биоэнергетики:

2.1. Ингибиторы ферментов цикла Кребса (производные фторкарбоновых кислот).

2.2. Ингибиторы цепи дыхательных ферментов (синильная кислота и ее соединения).

2.3. Разобщители тканевого дыхания и фосфорилирования (динитро-орто-крезол, динитрофенол).

Наряду с общими чертами, патологические процессы, развиваюшие-ся при острых отравлениях ОВТВ с различными механизмами обшеядо-витого действия, имеют и свою специфику.

ОВТВ, нарушающие

Р %^ г

^слородтранспортные функции крови

10,1,1* ОВТВ, нарушающие функции гемоглобина

Одна из важнейших функций крови — транспорт кислорода от легких к тканям. Транспорт кислорода осуществляется двумя способами: «. гемоглобином — в форме соединения; * плазмой — в форме раствора.

В растворенном состоянии плазмой крови переносится около 0,2 мл О2 на 100 мл крови. В связанной с гемоглобином форме эритроциты пе-реносят в 100 раз больше кислорода (20 мл на 100 мл крови). 1 г гемогло-бина способен обратимо связать около 1,5 мл О^, а в 100 мл крови содер-жится около 14—16 г гемоглобина.

В результате взаимодействия кислорода с гемоглобином образуется нестойкое соединение оксигемоглобин (НЬО) (рис. 26).

А —рН7,4 В —рН7,0 С — в присутствии СО

мм рт. ст. (х)

п — константа Хила, в норме равна 3 Рис. 26. Кривая насыщения гемоглобина кислородом

При повышении парциального давления кислорода (сатурация крови легких) содержание НЬО увеличивается и при рО2 100 мм рт. ст. при-^иается к 100%. При понижении парциального давления О2 (в тканях) распадается, при этом выделяющийся кислород утилизируется тка-

Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ

нями организма. Процесс насыщения гемоглобина О^ и рассышения сигемоглобина описывается 8-образной кривой (см. рис. 26). Такая зависимости между рО2 и % НЬО есть следствие явления взаимодействия четырех субъединиц гемоглобина в молекулярном комплексе (гем-гем взаимодействие). Физиологический смысл явления — обеспечение мак-симально возможного выделения кислорода в ткани при незначителъном различии парциального давления газа в крови и тканях (при рО2 в крови около 40 мм рт. ст. и рО2 в тканях около 20 мм рт. ст. гемоглобин высво-бождает около 50% связанного кислорода).

В норме на сродство кислорода к гемоглобину влияют многочислен-ные факторы. Среди основных: рН, рСО2 (эффект Бора), биорегуляторы процесса диссоциации оксигемоглобина (2,3-дифосфоглицерат и др.). При повышении рН, рСО2 и содержания 2,3-дифосфоглицерата в эрит-роцитах сродство гемоглобина к кислороду снижается — отдача кислоро-да тканям возрастает.

Из сказанного ясно, что вещества, взаимодействующие с гемоглоби-ном и нарушающие его свойства, будут существенно изменять кислород-транспортные свойства крови, вызывая развитие гипоксии гемического типа.

Кислородное голодание плохо переносится человеком и другими млекопитающими и в тажелых случаях может привести к серьезным на-рушениям со стороны различных органов и систем. Особенно чувствите-льными к гипоксии являются клетки органов с интенсивным энергооб-меном — сердечной мышцы, почек и головного мозга (табл, 27).

Таблица 27 Потребление кислорода различными органами крысы (по Р!еИ е* а!., 1939)

Орган Скорость потребления кислорода, мл/г ткани в минуту

Скелетная мускулатура 0,875

Кожа 0,416

Кости 0,153

Кровь 0,025

Печень 2,010

Почки 4,120

Мозг 1,840

Легкие 1,250

Сердце 1,930

Функциональная состоятельность мозга целиком зависит от рывного снабжения его кислородом. Так, при полной аноксии «местных* запасов кислорода (7—10 мл) хватает лишь на 10 с. Мозг, составляя П массе 2—3% от массы тела, потребляет около 20% всего потребляемого

Глава 10. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ОБЩЕЯДОВИТОГО ДЕЙСТВИЯ

ганизмом кислорода. Нормальная скорость кровотока составляет 50—60

л/мИН/ЮО г ткани, а скорость поглощения О2 — 3,5 мл/мин/100 г ткани.

Гобственно нервные клетки составляют 5% от обшей массы мозга, но по-

бляют 25% О^, потребляемого мозгом (нейрон — 350-450 мкл О2/мин;

лиальные клетки — 60 мкл О2/мин). До 90% вырабатываемой и потребля-

мой энергии расходуется на поддержание электрохимического градиента

возбудимых мембран и метаболизм биологически активных веществ, уча-

ствуюших в передаче нервных импульсов. Неудивительно, что сознание,

как функциональный феномен, утрачивается уже в течение несколько се-

кунд полной аноксии мозга. Необратимые изменения нейронов наступают

позже, спустя 4—5 мин после полного прекращения снабжения мозга кис-

лородом. Другае органы и ткани, расходующие энергию в основном на

обеспечение пластического обмена (процессы синтеза и разрушения

структурных элементов живого), способны переживать (хотя и с наруше-

ниями функций) нехватку кислорода в течение нескольких часов.

Токсиканты, избирательно нарушающие кислородтранспортные фун-кции крови, обладают высокой токсичностью.

10.1.1.1. ОВТВ, образующие карбоксигемоглобин

Карбоксигемоглобин образуется при действии на организм монооксида углерода (СО), так называемого угарного газа, а также при отравлении некоторыми карбонилами металлов, которые, попав в организм, разру-шаются с образованием СО. В недалеком прошлом тетракарбонил никеля [№(СО)4] и пентакарбонил железа [Ре(СО)5] изучались на предмет воз-можности создания на их основе боевых отравляющих веществ.

Ю.1.1,1,1. Карбонилы металлов

Соединения металлов с СО называются карбонилами металлов. Их при-меняют в некоторых областях химической промышленности. Из множе-ства соединений особый интерес представляют пентакарбонил железа и тетракарбонил никеля — вещества, легко разлагающиеся с образованием

О. Оба токсиканта представляют собой бесцветные летучие жидкости (максимальная концентрация в воздухе — более 300 г/м3), пары которых примерно в 6 раз тяжелее воздуха (могут образовывать нестойкие зоны заражения). Плохо растворяются в воде; хорошо — в липидах.

Действуют как ингаляционно, так и через неповрежденную кожу (в фови разрушаются с образованием СО).

^ В зонах заражения возможны два варианта поражения — собственно ^Ществами и продуктами их разложения. Собственно вещества обладают

°иствами пульмонотоксикантов (см. выше). Тяжелое поражение со-^РОвождается развитием (в течение 10-15 ч) токсического отека легких. 0сК^Ичным продуктом разложения веществ является оксид углерода,

°оенности действия которого представлены ниже.

Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ

«1.1.1.2. Оксид углерода (СО) ^

Оксид углерода является продуктом неполного сгорания углерода. Он об-разуется в качестве примеси везде, где происходит горение углеродсодер-жащего топлива (топка печей, эксплуатация двигателей внутреннего сго-рания и т. д.). Массовые поражение угарным газом возможны в очагах пожаров и при накоплении вещества в плохо вентилируемых пространст-вах — помещениях, туннелях, шахтах и т. д., где действует источник его образования.

Физико-химические свойства

СО — бесцветный газ, не имеющий запаха, с низкой плотностью по воздуху (0,97). Кипит при —191,5° С и замерзает при —205,1° С. В воде и плазме крови растворяется мало (около 2% по объему), лучше в спирте. Смесь СО с воздухом способна взрываться. Плохо сорбируется активиро-ванным углем и другими пористыми материалами. Оксид углерода как соединение с двухвалентным атомом углерода является восстановителем и может вступать в реакции окисления. На воздухе горит синим пламе-нем с образованием диоксида углерода. При нормальной температуре превращение СО в СО^ идет при участии катализаторов, например гопка-лита [смеси двуокиси марганца (60%) и окиси меди (40%)]. Поскольку газ легче воздуха, зоны нестойкого химического заражения на открытом про-странстве могут формироваться лишь в очагах обширных пожаров.

Токсичность

Чувствительность людей к оксиду углерода колеблется в довольно ши-роких пределах. Она зависит от многих факторов: от длительности экспо-зиции, степени физической нагрузки в момент действия яда, от температу-ры внешней среды и состояния организма. Отравление наступает быстрее и протекает тяжелее при анемиях, авитаминозах, у истощенных людей. Пребывание в атмосфере, содержащей 0,01 об. % СО (0,2 мг/л), при физи-ческой нагрузке допустимо не долее 1 ч. После этого появляются признаки отравления. Отчетливая клиническая картина острого поражения развива-ется при содержании СО в воздухе более 0,1 об. %.

Токсикокинетика

Единственный способ поступления газа в организм — ингаляцион-ный. Оксид углерода, при вдыхании зараженного им воздуха, легко прео-долевает легочно-капиллярную мембрану альвеол и проникает в кровъ. Скорость насыщения крови оксидом углерода увеличивается при повы-шении его парциального давления во вдыхаемом воздухе, усилении внешнего дыхания и интенсификации легочного кровообращения (уве" личиваются при физических нагрузках). По мере увеличения концентра-ции яда в крови скорость резорбции замедляется. При достижении раВ' новесия в содержании СО в альвеолярном воздухе и в крови дальнейш66 поступление его в организм прекращается.

Глава 10. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ОБЩЕЯДОВИТОГО ДЕЙСТВИЯ

яыделение оксида углерода из организма при обычных условиях про-яцт в неизмененном состоянии также через легкие. Период полувы-составляет 2-4 ч.

Основные проявления интоксикации

раздражающим действием оксид углерода не обладает. Контакт с ве-еством проходит незамеченным. Тяжесть клинической картины отрав-

ия угарным газом определяется содержанием СО во вдыхаемом возду-

длительностью воздействия, потребностью организма в кислороде, интенсивностью физической активности пострадавшего. По степени тя-жести интоксикации принято делить на легкие, средние и тяжелые.

Легкая степенъ отравления формируется при действии относительно невысоких концентраций яда. Она развивается медленно (порой в тече-ние нескольких часов) и характеризуется сильной головной болью, голо-вокружением, шумом в ушах, потемнением в глазах, понижением слуха, ошушением «пульсации височных артерий», тошнотой, иногда рвотой. Нарушается психическая деятельность: пораженные теряют ориентиров-ку во времени и пространстве, могут совершать немотивированные по-ступки. Отмечается повышение сухожильных рефлексов. У отравленного развиваются тахикардия, аритмия, повышается артериальное давление. Возникает одышка — признак компенсаторной реакции организма на развивающуюся гипоксию. Однако в результате одышки увеличивается количество выдыхаемого диоксида углерода (СО^), развивается газовый алкалоз. Кроме того, учащение дыхания при нахождении человека в отравленной зоне является дополнительным фактором, ускоряющим по-ступление оксида углерода в организм.

Легко пораженный СО утрачивает боеспособность. Однако при прекра-щении поступления яда в организм все перечисленные симптомы отравле-ния в течение нескольких часов проходят без каких-либо последствий.

При продолжительном поступлении оксида углерода в организм или при действии его в более высоких концентрациях развивается отравление средней степени тяжести, характеризующееся более выраженными про-явлениями интоксикации, большей скоростью их развития. Нарушается координация движений. Сознание затемняется, развиваются сонливость и оезразличие к окружающей обстановке, появляется выраженная мы-шечная слабость. Слизистые оболочки и кожа приобретают розовую окраску. Могут развиваться фибриллярные подергиваний мышц лица. °зможно повышение температуры тела до 38-40° С. Одышка усиливает-я, пульс учащается. Артериальное давление после кратковременного связанного с возбуждением симпатико-адреналовой системы и

об катехоламинов из надпочечников, снижается. Этот эффект ъясняют прямым действием СО и рефлекторной реакцией (с хеморе-торов каротидного синуса) на центры регуляции сосудистого тонуса. ли *>огРессиРУ1°Щая гипоксия активирует процессы анаэробного глико-р а' ° чем свидетельствует активация ряда ферментов (альдолазы, дегид-ль Назь1"3~ФосФоглиЦеРинового альдегида, лактатдегидрогеназы). В резу-Те в организме накапливаются молочная и пировиноградная кислоты.

Часть 1 ТОКСИКОЛОГИЯ

Это способствует развитию метаболического ацидоза, который приходцт на смену газовому алкалозу.

При отравлении средней степени тяжести в большинстве случаев через несколько часов (до суток) после прекращения действия яда состояние по-страдавших существенно улучшается, однако довольно долго сохраняются тошнота, головная боль, сонливость, склонность к головокружению, шат-кая походка.

Тяжелое отравление характеризуется быстрой потерей сознания, по-явлением признаков гипертонуса мышц туловища, конечностей, шеи и лица (ригидность затылочных мышц, тризм жевательной мускулатуры). На высоте токсического процесса могут развиться судороги клонико-то-нического характера. Кожные покровы и слизистые оболочки приобрета-ют ярко-розовый цвет (признак высокого содержания карбоксигемогло-бина в крови). Если в этот период пострадавший не погибает, судороги прекращаются, но развивается кома: утрачиваются рефлексы, мышцы расслабляются. Дыхание становится поверхностным, неправильным. Зрачки расширены, на свет не реагируют. Пульс частый, слабого напол-нения, артериальное давление резко снижено. При регистрации биоэлек-трической активности сердца на электрокардиограмме определяются экстрасистолия, нарушение внутрисердечной проводимости, признаки диффузных и очаговых мышечных изменений, острой коронарной недо-статочности. Изменения в мышце сердца, регистрируемые на ЭКГ, отча-сти обусловлены изменением электролитного состава крови: увеличива-ется содержание кальция и магния, уменылается содержание натрия и калия. В связи с сужением периферических сосудов происходит перепол-нение кровью внутренних органов и полых вен. Развиваются застойные явления, затрудняющие работу сердца.

В крови, вследствие рефлекторного сокращения селезенки, увеличи-вается до 6—7 • 1012/л количество эритроцитов, развиваются лейкоцитоз со сдвигом формулы крови влево, относительная лимфопения и эозино-пения. Растет содержание мочевины в крови. В таком состоянии отрав-ленный может пребывать несколько часов, и при нарастающем угнете-нии дыхания с прогрессирующим падением сердечной деятельности наступает смертельный исход. При благоприятном течении отравления и своевременном оказании медицинской помощи симптомы интоксика-ции исчезают, и через 3-5 дней состояние пострадавшего нормализуется. Изменения ЭКГ при тяжелых отравлениях порой выявляются в течение нескольких недель и даже месяцев.

В случае высокого содержания во вдыхаемом воздухе оксида углерода (до нескольких процентов) на фоне пониженного парциального давления О^ (до 17—14%) при выполнении физической нагрузки, сопровождаю-щейся усиленным газообменом (ситуация, возникающая при пожарах, взрывах боеприпасов в замкнутых пространствах и т. д.), развивается мол-ниеносная форма отравления (Другов Ю. В., 1959). Пораженные быстро теряют сознание. Возможны кратковременные судороги, за которымИ наступает смерть или развивается тяжелая кома. Прогноз неблагоприят-ный, если коматозное состояние продолжается более двух суток.

Глава 10. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ОБЩЕЯДОВИТОГО ДЕЙСТВИЯ

а»~-

„ыделяют также синкопалъную форму интоксикации. По данным

а ПреДтеченского> эта РазновиДность поражения составляет до 10—20% слу4аев отравления и развивается у лиц с нарушенными механизма-егуляции гемодинамики. При этом варианте течения отравления на-* дается резкое снижение артериального давления, сознание быстро

ачивается, кожные покровы и слизистые оболочки становятся блед-^ («белая асфиксия»). Развившееся коллаптоидное состояние может НЬодолжаться несколько часов. Возможен смертельный исход от парали-ча дыхательного центра.

Осложнения острой интоксикации

При отравлениях тяжелой степени могут наблюдаться осложнения, которые снижают дееспособность или полностью лишают человека рабо-тоспособности в течение длительного времени. Чаще эти осложнения развиваются не сразу после отравления, а по прошествии нескольких дней или даже недель. К таким осложнениям относятся деструктивные процессы в ткани мозга, приводящие к формированию стойких наруше-ний функций центральной нервной системы (ослабление памяти, неспо-собность к умственному напряжению, изменения психической деятель-ности). Нарушения со стороны периферической нервной системы харак-теризуются невритами, радикулитами, парестезий. Иногда развиваются параличи и парезы конечностей. Возможны расстройства зрения, слуха, обоняния и вкуса. Тяжелое отравление часто осложняется пневмонией и отеком легких, вследствие нарушения легочного кровообращения и сер-дечной недостаточности, а таюке рабдомиолизом с последующей острой почечной недостаточностью.

Механизм токсического действия

Оксид углерода ш уИго активно взаимодействует с многочисленными гем-содержащими протеидами (гемоглобин, миоглобин, цитохромы и т- Д.) при условии, что железо, входящее в структуру порфиринового кольца их простетической группы, находится в двухвалентном состоя-нии. Связь двухвалентного железа с СО — обратима. С трехвалентным железом вещество не взаимодействует.

Оксид углерода, проникший в кровь, вступает во взаимодействие с ге-моглобином (НЬ) эритроцитов, образуя карбоксигемоглобин (НЬСО), не способный к транспорту кислорода. Развивается гемический тип гипок-сии- Оксид углерода способен взаимодействовать как с восстановленной ЩЬ), так и с окисленной (НЬО) формой гемоглобина, поскольку в обеих Формах железо двухвалентно.

НЬО + СО ^—^ НЬСО + О

К-1

К* = К+1/К_! — Константа Дугласа; К* = 300

Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ

Степень сродства токсиканта к гемоглобину может быть охарактерц, зована константой равновесия реакции взаимодействия (константа Дуг_ ласа). Установлено, что у человека, хотя скорость присоединения СО к гемоглобину в 10 раз ниже скорости присоединения кислорода, скорость диссоциации карбоксигемоглобина приблизительно в 3600 раз меньще соответствующей скорости для оксигемоглобина. Поэтому относитель-ное сродство НЬ к СО примерно в 300 раз выше, чем к кислороду. Вели-чина константы Дугласа у животных разных видов различна (у лошади — 240, канарейки — 100, кролика — 40). В состоянии равновесия СО, в кон-центрации 1 объемная часть на 1000 объемных частей воздуха, превраща-ет 50% гемоглобина крови человека в карбоксигемоглобин. Как правило, в реальных условиях концентрация 0,1% СО во вдыхаемом воздухе обу-словливает образование около 10% карбоксигемоглобина в крови.

Количество карбоксигемоглобина, образовавшегося в крови в начале воздействия яда, может быть рассчитано по формуле Лилиенталя (1946):

% НЬСО = (рСОФМОД)'0,05,

где рСО — парциальное давление СО во вдыхаемом воздухе в мм рт. ст.; (— время экспозиции в минутах; МОД — минутный объем дыхания в литрах.

Поскольку карбоксигемоглобин не в состоянии переносить кислород от легких к тканям, существует тесная корреляция между его уровнем в крови и выраженностью клинической картины отравления. Экспозиция 0,5% СО в течение часа при умеренной физической активности сопро-вождается образованием 20% карбоксигемоглобина, при этом пострадав-ший начинает испытывать неприятные ощущения, предъявляет жалобы на головную боль. Интоксикация средней степени тяжести развивается при содержании крабоксигемоглобина 30—50%, тяжелая — около 60% и выше. Смертельные исходы при отравлении СО в эксперименте на жи-вотных наблюдаются при уровне НЬСО в крови — 60—70%. Вместе с тем механическое удаление 70% гемоглобина или ингаляция воздуха с пони-женным парциальным давлением О^ (и снижение тем самым содержания НЬО до уровня 30%) к смерти экспериментальных животных не приво-дят. Это наблюдение косвенно указывает на наличие дополнительных механизмов токсического действия СО. По существующим представле-ниям они состоят в следующем.

Во-первых, оксид углерода не только выключает из транспорта СЬ часть гемоглобина, но также нарушает явление гем-гем взаимодействия, затрудняя тем самьш процесс диссоциации НЬО в крови отравленного и передачу транспортируемого кислорода тканям (Л. А. Тиунов, В. В. Кус-тов, 1969). Эффект еще более усиливается по мере развития интоксика-ции и понижения парциального давления СО2 в крови и тканях (эффект Бора).

Во-вторых, СО взаимодействует не только с гемоглобином, но также с целым рядом различных цитохромов (цитохромом «а», цитохромом «С»> цитохромом Р-450 и т. д.), угнетая тем самым биоэнергетические процес-сы в тканях (развивается гистотоксический тип гипоксии — см.

.

кольку валентность железа тканевых цитохромов переменна, они ста-ятся уязвимыми для действия токсиканта при переходе в состояние Р°+2 Это состояние наиболее вероятно в условиях снижения парциаль-давления кислорода в тканях (при гипоксии). Так, установлено, что Н спериментальные животные, находяшиеся под воздействием газовой э си з атм. кислорода и 1 атм. оксида углерода, не погибают, хотя при тйх условиях практически весь НЬ превращается в НЬСО. Тем не менее тканевые цитохромы резистентны к действию СО (железо находится пре-имушественно в трехвалентной форме), а растворенного в плазме крови кислорода оказывается достаточно, чтобы удовлетворить потребность в нем тканей. При изменении соотношения газовой смеси — 3 атм. кисло-рода и 2 атм. оксида углерода — животные погибают, несмотря на то что количество растворенного в плазме крови кислорода остается таким же, как в первом опыте. Развитие интоксикации в этом случае можно объяс-нить угнетением системы цитохромов — нарушением тканевого дыхания. Наконец, СО активно взаимодействует с миоглобином (сродство в 14-50 раз выше, чем к кислороду), пероксидазой, медь-содержащими ферментами (тирозиназа) тканей. Миоглобин (мышечный пигмент — аналог гемоглобина, состоящий из одной молекулы глобина, связанной с гемом) в организме выполняет функцию депо кислорода, а также значи-тельно ускоряет диффузию кислорода в мышечной ткани. Взаимодейст-вие оксида углерода с миоглобином приводит к образованию карбокси-миоглобина. Нарушается обеспечение работающих мышц кислородом. Этим отчасти объясняют развитие у отравленных выраженной мышечной слабости.

Определение карбоксигемоглобина в крови

Для уточнения диагноза отравления оксидом углерода производится определение НЬСО в крови различными физико-химическими и химиче-скими методами.

Существуют довольно простые экспресс-методы определения содер-жания НЬСО в крови: проба с разведением, проба с кипячением, проба со Щелочью, проба с медным купоросом, проба с формалином. Принцип методов основан на болылей устойчивости НЬСО (сохраняет розовую «краску в растворе), в сравнении с НЬО, к денатурирующим воздействи-ям. Их чувствительность находится в пределах 25-40% НЬСО.

Количественное определение содержания НЬСО в крови производят

пектрометрическими, фотометрическими, колориметрическими и газо-

элитическими методами. Наиболее чувствительны фотометрический и

^пектрофотометрический методы, позволяющие определять НЬСО в кро-

ви начиная с 0,5-1%.

ри необходимости направления проб в лабораторию для определе-наличия НЬСО необходимо исключить контакт содержимого проби-с воздухом, например, путем наслаивания вазелинового масла.

Дата добавления: 2014-12-27