Фармакокинетика. Влияние на нейтрофилы

Влияние на нейтрофилы

Постантибиотический эффект

Простейшие

Атипичные микобактерии

Риккетсии

Спирохеты

Азитромицин в большей степени, чем эритромицин, активен против B.burgdorferi, которые вызывают болезнь Лайма [42]. По действию на T.pallidum оба антибиотика практически равноценны.

Азитромицин превосходит кларитромицин по активности против С.burnetii - риккетсий, вызывающих атипичную пневмонию [458].

Так же, как и кларитромицин, азитромицин действует на внутриклеточный комплекс M.avium, обладающий природной устойчивостью к эритромицину [165].

В отличие от эритромицина азитромицин активен против T.gondii, причем действует и на цисты [167]. В экспериментальных исследованиях выявлено, что азитромицин действует на Cryptosporidium spp. [459].

Азитромицин проявляет постантибиотический эффект и постантибиотический суб-МПК эффект против таких микроорганизмов, как S.pyogenes, S.pneumoniae, H.influenzae, L.pneumophila. Причем по продолжительности постантибиотического эффекта у гемофильной палочки и легионеллы он превосходит кларитромицин [62,63].

Как указывалось в разделе I, азитромицин в суб-МПК концентрации оказывает бактерицидное действие на P.aeruginosa [69], что дает возможность применять препарат при диффузном панбронхиолите (см. ниже).

Также как и другие макролиды, азитромицин способен накапливаться в нейтрофилах и оказывать позитивное влияние на некоторые функции этих клеток. Установлен, например синергизм препарата с их окислительным и неокислительным бактерицидным эффектом [4]. Кроме того, отмечено усиление киллинга хламидий [73,460].

Всасывание. Азитромицин не подвергается разрушающему действию соляной кислоты в желудке. При приеме внутрь натощак в дозе 500 мг биодоступность составляет 37% [461]. Пища не влияет на биодоступность антибиотика в случае приема его в виде суспензии, но может уменьшать объем и скорость всасывания примерно в 2 раза при приеме капсул [46,355]. Максимальная концентрация азитромицина в сыворотке крови, развивающаяся в среднем через 2,5-3 часа после приема в дозе 500 мг равна 0,3-0,45 мг/л. При курсовом пяти- или трехдневном приеме возможны ее колебания, отражающие интенсивное поглощение антибиотика тканями и его последующее освобождение (табл. 43). Отмечено, что при приеме по 500 мг/день в течение 3 дней концентрации в сыворотке несколько выше, чем при приеме в 1-й день 500 мг, а последущие 4 дня по 250 мг (рис. 20).

Таблица 43. Фармакокинетика азитромицина при различных режимах дозирования.

По A. Wildfeuer и соавт. (1993) [462]

Параметр	5-дневный курс *	3-дневный курс **
1-й день	5-й день	1-й день	3-й день
Tmax, час	2,50	2,96	2,64	2,86
Сmax, мг/л	0,31	0,18	0,37	0,42
ПФК0-24, мг х час/л	1,24	0,80	1,30	1,88
ПФК0-196, мг х час/л		1,99		3,75
Т1/2(Тmax-8), час		2,2		2,4
Т1/2(0-48), час		35,8		27,9
М, %	4,6	5,5

* - 1-й день - 500 мг в один прием, 2-5-й дни - по 250 мг в один прием

** - 500 мг в один прием ежедневно

Т_max - врeмя достижения пиковой концентрации в сыворотке

С_max - величина пиковой концентрации

ПФК_0-24 - площадь под фармакокинетической кривой в течение 24 часов после приема

ПФК_0-196 - площадь под фармакокинетической кривой в течение 196 часов после приема

T_1/2(Tmax-8) - период полувыведения в течение 8 часов после достижения С_max

Т_1/2(0-48) - период полувыведения в течение 48 часов после приема

М - экскреция препарата с мочой

500 мг/день х 3 дня (G. Foulds, R.B. Johnson, 1993) [465]

1-й день - 500 мг, 2-4 дни - 250 мг (P. Goates и соавт., 1991) [466]

Рис. 20. Концентрации азитромицина в сыворотке крови и миндалинах
при различных режимах дозирования.

Внутривенное введение азитромицина позволяет создавать более высокие концентрации в плазме. При инфузии 500 мг антибиотика в течение 1 часа (концентрация раствора 2 мг/мл) пиковая концентрация в плазме достигает 3,6 мг/л. Остаточная концентрация к концу 24 часов составляет 0,2 мг/л [463].

Связывание с белками. Связывание азитромицина с белками плазмы зависит от его концентрации в крови и может варьировать от 37 до 50%.

Распределение. Не создавая высоких концентраций в крови, азитромицин, благодаря высокой липофильности, хорошо распределяется в организме, проникая во многие органы ткани и среды (табл. 44). Он накапливается в них в очень больших концентрациях (в десятки-сотни раз превышающих сывороточные уровни) и удерживается в течение длительного времени. Объем распределения антибиотика составляет примерно 31 л/кг.

Таблица 44. Концентрации азитромицина в различных тканях и средах

Ткань/среда	Режим дозирования	Время определения	Сt, мг/кг, мг/л	Отношение Сt:Сs	Литературный источник
Миндалины, аденоиды	10 мг/кг 3 дня	1-й день*	10,3		Vaudaux и соавт. (1996) [464]
2-й день*	7,2
4-й день*	9,3
5-й день*	1,5
Слизистая бронхов	500 мг однократно	12 часов		10,8	Wise и соавт. (1994) [468]
48 часов
96 часов
Жидкость, выстилающая эпителий	500 мг однократно	12 часов		4,4	Wise и соавт. (1994) [468]
48 часов
96 часов
Слизистая гайморовой пазухи	500 мг 2 р.д. 5 дней	1 час	0,169	8,5	Тихонов (1995) [467]
2 часа	2,06
4 часа	0,9	3,5
6 часов	0,58	3,7
12 часов	0,345	9,6
24 часа	0,046	1,8
Экссудат среднего уха	10 мг/кг однократно	12 часов	1,02		Pukander (1994) [471]
24 часов	3,97
48 часов	1,42
1-й день: 10 мг/кг	24 часа**	8,61
2-5-й дни: 5 мг/кг	48 часов**	9,43
Сок простаты	1 г однократно	48 часов	1,8-2,0		LeBel и соавт. (1994) [473]
Сперма	1 г однократно	48 часов	0,7-0,9		LeBel и соавт. (1994) [473]
7 дней	0,17
1 г однократно	24 часа	1,1		Stratchunsky и соавт. (1994) [474]
Ткань простаты	1 г однократно	25 часов	58,3		LeBel и соавт. (1996) [475]
1 неделя	5,31
2 недели	1,7
3 недели	1,9
Слизистая цервикального канала	1 г однократно	1-й день	3,6		Worm, Osterling (1994) [476]
7-й день	1,5
14-й день	0,3

С_t - концентрация в тканях
С_s - концентрация в сыворотке
* - после последней дозы
** - после первой дозы
р.д. - раз в день

Наиболее высокие концентрации азитромицина развиваются в миндалинах, аденоидах, бронхиальном секрете, слизистой бронхов, жидкости, выстилающей эпителий альвеол, экссудате среднего уха. Они намного превышают минимальные подавляющие концентрации антибиотика для патогенов, наиболее часто вызывающих инфекции соответствующей локализации.

При трехдневном курсе азитромицина его уровни в миндалинах несколько выше, чем при пятидневном (рис. 20). При этом период полувыведения препарата из ткани миндалин составляет 3,2 дня [461]. У детей от 2 до 8 лет при 3-дневном приеме суспензии азитромицина в дозе 10 мг/кг/день его концентрации в миндалинах и аденоидах быстро нарастают и длительно удерживаются, через 4 дня после завершения курса они более чем в 900 раз превышают сывороточные [464].

Согласно результатам исследования, выполненного в нашей клинике, после однократного приема 500 мг азитромицина максимальная концентрация в ткани небных миндалин наблюдалась через 12 часов и составляла 3,6 ± 0,5 мкг/мл, что в 14 раз превышало уровень антибиотика в сыворотке крови. Азитромицин длительно удерживается в миндалинах, период полувыведения составляет 9,1 часа. Существенно, что в интервале от 2 до 24 часов после приема препарата его концентрации в ткани миндалин в 30 раз превышают МПК для S.pyogenes, являющегося основным возбудителем тонзиллофарингита [467].

Через 24-96 часов после приема азитромицина в дозе 500 мг его концентрации в слизистой бронхов в 200 раз, а в жидкости, выстилающей эпителий, в 80 раз превышают сывороточные [468]. Высокие концентрации антибиотика в различных бронхолегочных структурах сохраняются в течение нескольких дней после его отмены [469].

По сравнению с эритромицином азитромицин значительно лучше проникает в придаточные пазухи носа. Как показали исследования, выполненные в нашей клинике, максимальная концентрация азитромицина в слизистой гайморовой пазухи, развивающаяся через 2 часа после приема 500 мг, составляет 2,06 мкг/мл, что в 8 раз превышает уровень в сыворотке крови. В то же время максимальная концентрация эритромицина в слизистой гайморовой пазухи составляет всего 0,55 мкг/мл, что примерно в 3 раза ниже, чем в сыворотке [467]. При острых синуситах концентрация антибиотика в воспалительном экссудате выше, чем при хронических [470]. У детей со средними отитами при 5-дневном приеме азитромицина высокие концентрации отмечаются в экссудате среднего уха: через 24-18 часов от начала терапии они достигают 8-9 мг/кг [471]. Высокие уровни азитромицина зарегистрированы также в слизистых этмоидального синуса, барабанной полости, ткани подчелюстной слюнной железы [472].

Важной фармакокинетической особенностью азитромицина является создание высоких и стабильных концентраций в тканях и средах репродуктивных органов, причем это достигается даже при однократном приеме. Так, через 24 часа после однократного приема в дозе 1 г уровень препарата в ткани предстательной железы составляет 94 мг/л, через 48 часов - 54 мг/л и даже через 3 недели он остается выше МПК для C.trachomatis - одного из наиболее частых возбудителей простатита [475]. Высокие концентрации азитромицина, превышающие МПК для N.gonorrhoeae, C.trachomatis и U.urealyticum, создаются также в соке простаты и сперме [473]. При исследовании, проведенном в нашей клинике, максимальный уровень азитромицина в эякуляте, равный 1,1 мкг/мл, зафиксирован через 24 часа после однократного приема в дозе 1 г (рис. 21). Концентрации азитромицина в слизистой цервикального канала в первый день после приема 1 г однократно в 9,5 раз, через 7 дней - в 5,5 раз превышали концентрации препарата в сыворотке [476]. Отмечено накопление антибиотика и в других органах малого таза у женщин [472].

Рис. 21. Концентрации азитромицина в сыворотке
и эякуляте после однократного приема в дозе 1 г.

По И.А. Мариновичеву (1995) [477]

При применении у беременных в дозе 500 мг концентрация азитромицина в сыворотке пуповинной крови и амниотической жидкости были близки к уровню в сыворотке крови матери (0,028 мкг/мл). Наиболее высокая концентрация наблюдалась в плаценте (2 мкг/кг) [478].

Азитромицин плохо проникает через гемато-энцефалический барьер, создавая очень низкие концентрации в спинно-мозговой жидкости [46].

В тканях азитромицин локализуется преимущественно внутриклеточно, накапливаясь в особенно больших количествах в лизосомах альвеолярных макрофагов, нейтрофилов, моноцитов и фибробластов, причем последние представляют собой наиболее объемное и стабильное депо препарата. По степени накопления в данных клетках азитромицин имеет преимущества перед другими макролидами (табл. 45). Благодаря аккумуляции в фагоцитах, способных активно захватывать азитромицин из крови, интерстициальной жидкости и фибробластов, препарат селективно распределяется в очаги инфекционного воспаления. Показано, что концентрации антибиотика в очагах инфекции достоверно выше (примерно на 24-36%), чем в здоровых тканях, причем они коррелируют со степенью воспалительного отека [479]. В то же время в зоне гистаминового отека, не сопровождающегося нейтрофильной инфильтрацией, накопления азитромицина не отмечается. Предполагается, что возможны и другие механизмы избирательной аккумуляции азитромицина в очаге инфекции [480].

Таблица 45. Внутриклеточная аккумуляция азитромицина.

Сводные данные, обобщенные G. Gialdroni Grassi, С. Grassi (1995) [36]

Препарат	Отношение концентраций клетка/ внеклеточное пространство
Нейтрофилы	Альвеолярные макрофаги	Фибробласты
Азитромицин	40- >200	200- >500	>1000
Эритромицин	2-14	15-40
Рокситромицин	14-22	60
Кларитромицин	12
Диритромицин
Джосамицин	13

Внутри клеток азитромицин накапливается в фосфолипидном слое лизосом, располагаясь между цепями жирных кислот фосфолипидов, откуда он медленно выходит. Это объясняет уникальную фармакокинетику данного препарата [481].

Метаболизм. Азитромицин в очень незначительной степени метаболизируется, главным образом, посредством деметилирования. В желчи определятся около 10 метаболитов, не обладающих микробиологической активностью [482].

Экскреция. Основным экскретирующим органом для азитромицина является печень, где антибиотик накапливается в концентрациях, в 20 раз превышающих концентрации в сыворотке. Еще более высокие уровни препарата, в 100 раз выше сывороточных, отмечаются в желчи. Через билиарную систему азитромицин экскретируется в кишечник и далее выделяется со стулом. Всего лишь около 6% принятого внутрь антибиотика обнаруживается в моче в течение 1 недели [46]. При внутривенном введении в дозе 500 мг в течение 5 дней суточная экскреция азитромицина с мочой составляет 11% после 1-й дозы и 14% после 5-й дозы.

Период полувыведения азитромицина колеблется в среднем от 35 до 50 часов [93]. В некоторых случаях он может достигать 79 часов [355]. У больных с почечной недостаточностью и циррозом печени продолжительность периода полувыведения препарата не изменяется [483,484].

Дата добавления: 2015-05-06