Общие принципы лечения

Критерии диагностики

Выделяют 2 группы критериев диагностики митохондриальных болезней.

Основные критерии диагностики (первая группа).

• Клинические:

❖ установленные диагнозы: синдромы MERRF, MELAS, NARP, MNGIE, Пирсона, нейропатия Лебера, болезни Лея, Альперса;

❖ наличие 2 или комбинация следующих признаков:

- мультисистемного поражения, патогномоничного для болезней дыхатель­ной цепи;

- прогрессирующего течения с эпизодами экзацеребрации или наличия ми­тохондриальных мутаций в семье;

- исключения метаболических и других заболеваний проведением соответ­ствующих тестов.

• Гистологические — обнаружение феномена RRF более чем в 2% мышечной ткани.

• Энзиматические:

❖ цитохром С-оксидазонегативные волокна;

❖ снижение активности энзимов комплекса дыхательной цепи (<20% нормы в ткани, <30% в клетках или нескольких тканях).

• Функциональные — снижение синтеза АТФ в фибробластах более 3 стандарт­ных отклонений.

• Молекулярно-генетические — патогенетически значимые мутации ядерной или мтДНК.

Дополнительные критерии диагностики (вторая группа).

• Клинические — неспецифические симптомы, встречающиеся при болезнях дыхательной цепи (мертворождение, снижение двигательной активности плода, ранняя неонатальная смерть, двигательные расстройства, нарушение развития, нарушение мышечного тонуса в неонатальном периоде).

• Гистологические — малый процент феномена RRF, субсарколеммальное нако­пление митохондрий или их аномалий.

• Энзиматические — низкая активность ферментов дыхательного комплекса (20-30% нормы в ткани, 30-40% — в клетках или клеточных линиях).

• Функциональные — снижение синтеза АТФ в фибробластах на 2-3 стандарт­ных отклонения или отсутствие роста фибробластов в среде с галактозой.

• Молекулярно-генетические — обнаружение мутаций ядерной или мтДНК с предположительной патогенетической связью.

• Метаболические — обнаружение одного или более метаболитов, указываю­щих на нарушение клеточной биоэнергетики.

До настоящего времени эффективное лечение митохондриальных болезней остаётся нерешённой проблемой. Это связано с несколькими факторами: труд­ностями ранней диагностики, малой изученностью отдельных звеньев патогенеза болезней, редкостью некоторых форм патологии, тяжестью состояния больных в связи с мультисистемностью поражения, что затрудняет оценку проводимого лечения, отсутствием единого взгляда на критерии эффективности терапии. Пути медикаментозной коррекции базируются на достигнутых знаниях патогенеза отдельных форм митохондриальных болезней.

Патогенез митохондриальных заболеваний, обусловленных дефектами дыха­тельной цепи, связан в основном с дефицитом ферментных комплексов, наруше­нием структурных и транспортных белков митохондрий. Это приводит к глубоко­му расстройству всей системы тканевого дыхания, накоплению недоокисленных продуктов метаболизма, лактат-ацидозу, нарушению процессов перекисного окис­ления липидов, дефициту карнитина, коэнзима Q-10 и др. В связи с этим основные лечебные мероприятия направлены на оптимизацию процессов биологического окисления и тканевого дыхания и коррекцию дефицита отдельных метаболитов, развивающегося при митохондриальных дисфункциях.

Комплексное лечение больных с этими патологиями в настоящее время базиру­ется на следующих принципах:

• ограничении легкоусваяемых углеводов в диете больных (до 10 г/кг массы тела);

• использовании корректоров активного переноса электронов в дыхательной цепи;

• введении кофакторов энзимных реакций, протекающих в клетках;

• предупреждении прогрессирования повреждений митохондрий;

• ликвидации лактат-ацидоза;

• устранении дефицита карнитина;

• назначении антиоксидантов;

• использовании симптоматических средств;

• предупреждении вторичных митохондриальных дисфункций.

Комплекс медикаментозных средств, направленных на коррекцию митохон­дриальных нарушений, включает, главным образом, 4 группы лекарственных пре­паратов:

• 1-я группа — средства, направленные на активацию переноса электронов дыхательной цепи:

❖ коэнзим Q-10* — 30-60 мг/сут в течение 2 мес (4-5 мг/кг в сут в 2 приё­ма);

❖ кудесан — 30-150 мг/сут (курс - 2 мес) 2-3 курса в год. Поддерживающая доза — 15-30 мг/сут (во флаконе 20 мл; 1 мл содержит 30 мг коэнзима Q-10 и 4,5 мг витамина Е);

❖ янтарная кислота — 8-10 мг/кг в сут в течение 2 мес (3 дня приём, 2 дня перерыв), до 6 г/сут при дефиците дыхательного комплекса 1 и дефиците пируватдегидрогеназного комплекса.

• 2-я группа — средства кофакторной терапии (средняя продолжительность

курса — 1 мес):

❖ никотинамид — 20-30 мг/сут;

❖рибофлавин — 20-30 мг/сут (3-20 мг/кг в сут в 4 приёма);

❖ тиамин — 20-30 мг/сут (25-100 мг/кг в сут);

❖ тиоктовая кислота — 100-200 мг/сут (5-50 мг/сут);

❖ биотин — 5 мг/сут (в тяжёлых случаях до 20 мг/сут).

• 3-я группа — корректоры нарушенного обмена жирных кислот:

❖ 20% раствор левокарнитина — 30-50 мг/кг в сут в течение 3-4 мес (при­нимать до еды, разбавив жидкостью, 1 ч.л. соответствует 1,0);

❖ левокарнитин - 25-100 мг/кг в сут в 4 приёма.

• 4-я группа — средства, направленные на предупреждение кислородно-

радикального повреждения митохондриальных мембран (приём в течение

3-4 нед):

❖ аскорбиновая кислота — 200-500 мг/сут;

❖ витамин Е — 50-300 мг/сут.

Для коррекции лактат-ацидоза используют димефосфон* — 30 мг/кг (1 мес), дихлорацетат — 15 мг/кг в сут в 3 приёма (повышается риск развития нейропатии при длительном приёме вследствие дефицита тиамина) или 2-хлорпропионат.

При необходимости используют методы симптоматического лечения: ИВЛ, гемотрансфузию, перитонеальный диализ и др.

Лицам с митохондриальными болезнями необходимо избегать длительных перерывов в приёме пищи, нагрузки углеводами. Кетогенную диету назначают при дефекте пируватдегидрогеназы и дефекте комплекса 1. Следует также избегать избыточных физических нагрузок. Необходимо проводить лечение присоеди­нившихся инфекций. Важно помнить об отрицательном влиянии на функцио­нирование систем биоэнергетики ряда медикаментов (барбитуратов, препаратов вальпроевой кислоты, хлорамфеникола, тетрациклина и др.), назначать которые следует индивидуально. При наличии судорожного синдрома показаны противо- судорожные средства (препараты вальпроевой кислоты по 30 мг/кг в сут, клоназе- пам и др.), однако необходимо учитывать их отрицательное побочное влияние на митохондриальные функции.

Продолжительность курса лечения колеблется от 2 до 4 мес, его повторяют 2-3 раза в год.

Особенности назначения комплексного лечения в зависимости от нозологиче­ской принадлежности основных групп заболеваний представлены в табл. 10-2.

Таблица 10-2. Дифференцированная тактика лечения отдельных форм митохондриальных заболе­ваний

Нозологические формы	Комплексное лечение
Митохондриальные болезни, в основе которых лежат мутации митохондриальной ДНК
Синдром Кернса-Сейра — прогрессирую­щая наружная офтальмоплегия	Диета со сниженным количеством углеводов (до 10 г/кг в сут) Левокарнитин — 20% раствор 30-50 мг/кг в сут Коэнзим Q-10 — 4-5 мг/кг в сут в 2 приёма (90-200 мг/сут) Димефосфон* — 30 мг/кг в сут Аскорбиновая кислота — 300-500 мг/сут Витамин Е — 10% раствор 300-500 мг/сут
Синдром Пирсона	Диета со сниженным количеством углеводов (до 10 г/кг в сут) Левокарнитин — 20% раствор 20-30 мг/кг в сут Коэнзим Q-10 - 50-100 мг/сут Димефосфон* — 30 мг/кг в сут Аскорбиновая кислота — 300-500 мг/сут Витамин Е — 10% раствор 300-500 мг/сут

242 МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ	Окончание табл. 10-2
Синдром MERRF	Диета со сниженным количеством углеводов (до 10 г/кг в сут) Левокарнитин — 20% раствор 50-75 мг/кг в сут Левокарнитин — 25-100 мг/кг в сут в 4 приёма Коэнзим Q-10 — 90-300 мг/сут Никотинамид — до 500 мг/сут Рибофлавин — 100 мг/сут Димефосфон* — 30 мг/кг в сут Аскорбиновая кислота — до 2 г/сут Витамин Е — 10% раствор 300-500 мг/сут
Синдром MELAS (митохондриальная энце­фалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподоб­ные эпизоды)	Диета со сниженным количеством углеводов (до 10 г/кг в сут) Левокарнитин — 50-75 мг/кг в сут Коэнзим Q-10 — 4-5 мг/кг в сут в 2 приёма (90-300 мг/сут) Янтарная кислота — 10 мг/кг Никотинамид — до 500 мг/сут Рибофлавин — 100 мг/сут Димефосфон* — 30 мг/кг в сут Аскорбиновая кислота — до 2 г/сут Витамин Е — 10% раствор 300-500 мг/сут
Синдром NARP (нейропатия, атаксия, пиг­ментный ретинит)	Левокарнитин — 20% раствор 50-75 мг/кг в сут Коэнзим Q-10 — 90-300 мг/сут Янтарная кислота — 10 мг/кг Аскорбиновая кислота — до 2 г/сут Витамин Е — 10% раствор 300-500 мг/сут
Митохондриальные болезни, связанные с мутациями ядерной ДНК
Дефицит пируватдегидрогеназного ком­плекса	Кетогенная диета с повышенным содержанием жиров (до 60-75% калорийности суточного рациона) Тиамин - 25-100 мг/кг в сут (50-200 мг/сут) Тиоктовая кислота — 5-50 мг/сут (до 100-500 мг/сут) Димефосфон* — 30 мг/кг в сут Янтарная кислота — до 6 г/сут
Дефицит пируваткарбоксилазы	Кетогенная диета с повышенным содержанием жиров (до 75% калорийности суточного рациона) Биотин — 10 мг/сут (в тяжёлых случаях до 20 мг/сут) Димефосфон* — 30 мг/кг в сут
Подострая некротизирующая энцефаломи- опатия Лея/дефицит пируваткарбоксилазы	Кетогенная диета с повышенным содержанием жиров (до 75% калорийности суточного рациона) Биотин — 10 мг/сут (в тяжёлых случаях до 20 мг/сут) Димефосфон* — 30 мг/кг в сут
Дефицит фумаразы	Диета, обогащённая углеводами; частое кормление Коэнзим Q-10 — 60-90 мг/сут Цитохром С — 4,0 в/м или в/в № 10
Глутаровая ацидурия 2-го типа	Диета со сниженным содержанием жиров (до 15% суточно­го рациона) и белков (до 20%). обогащённая углеводами (до 60-70% суточного рациона) Левокарнитин — 75-100 мг/кг в сут Рибофлавин — 3-20 мг/кг в сут в 4 приёма (до 100-150 мг/сут)
Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот с длинной, короткой и средней углеродной цепью	Диета со сниженным содержанием жиров (до 15-20% суточного рациона), обогащённая углеводами (до 60-70% суточного рацио­на) Рибофлавин — 3-20 мг/кг в сут в 4 приёма (до 25-50 мг/сут) Левокарнитин — 20% раствор до 100 мг/кг в сут

Клинико-генетические характеристики основных классов митохондриальных заболеваний и методы их лечения

Дата добавления: 2015-06-04