КОД ПО МКБ-10. Митохондриальные болезни

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Митохондриальные болезни

Митохондриальные болезни — большая гетерогенная группа наследственных заболеваний и патологических состояний, обуслов­ленных нарушениями структуры, функций митохондрий и тканево­го дыхания. По данным зарубежных исследователей, частота этих заболеваний у новорождённых составляет 1:5000.

Нарушения обмена веществ, класс IV, Е70-Е90.

Изучение природы этих патологических состояний было начато в 1962 г., когда группа исследователей описала больную 30 лет с нетиреоидным гиперметаболизмом, мышечной слабостью и высо­ким уровнем основного обмена. Было высказано предположение о связи этих изменений с нарушением процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях мышечной ткани. В 1988 г. другие учёные впервые сообщили об обнаружении мутации в мито­хондриальной ДНК (мтДНК) у больных с миопатией и оптической нейропатией. Спустя 10 лет были найдены мутации ядерных генов, кодирующих комплексы дыхательной цепи у детей раннего возрас­та. Таким образом, сформировалось новое направление в структуре детских болезней — митохондриальная патология, митохондриаль­ные миопатии, митохондриальные энцефаломиопатии.

Митохондрии — внутриклеточные органеллы, присутствую­щие в виде нескольких сотен копий во всех клетках (кроме эри­троцитов) и продуцирующие АТФ. Длина митохондрии 1,5 мкм, ширина 0,5 мкм. Их обновление происходит непрерывно на протяжении всего клеточного цикла. Органелла имеет 2 мембра­ны — внешнюю и внутреннюю. От внутренней мембраны внутрь отходят складки, называемые кристами. Внутреннее пространство заполняет матрикс — основное гомогенное или тонкозернистое вещество клетки. В нём содержатся кольцевая молекула ДНК, специфические РНК, гранулы солей кальция и магния. На вну­тренней мембране фиксированы ферменты, участвующие в окис­лительном фосфорилировании (комплекс цитохромов Ь, с, а и аЗ) и переносе электронов. Это энергопреобразующая мембрана, которая превращает химическую энергию окисления субстратов в энергию, которая накапливается в виде АТФ, креатинфосфата и др. На наружной мембране сосредоточены ферменты, участвующие в

транспорте и окислении жирных кислот. Митохондрии способны к самовоспро­изведению.

Основная функция митохондрий — аэробное биологическое окисление (тка­невое дыхание с использованием клеткой кислорода) — система использования энергии органических веществ с поэтапным её высвобождением в клетке. В про­цессе тканевого дыхания происходит последовательный перенос ионов водорода (протонов) и электронов через различные соединения (акцепторы и доноры) на кислород.

В процессе катаболизма аминокислот, углеводов, жиров, глицерола образуют­ся углекислый газ, вода, ацетил-коэнзим А, пиру ват, оксалоацетат, кетоглутарат, которые затем вступают в цикл Кребса. Образовавшиеся ионы водорода акцеп­тируются адениннуклеотидами — адениновыми (NAD⁺) и флавиновыми (FAD⁺) нуклеотидами. Восстановленные коферменты NADH и FADH окисляются в дыха­тельной цепи, которая представлена 5 дыхательными комплексами.

В процессе переноса электронов накапливается энергия в виде АТФ, креатин- фосфата и других макроэргических соединений.

Дыхательная цепь представлена 5 белковыми комплексами, которые осущест­вляют весь сложный процесс биологического окисления (табл. 10-1):

• 1-й комплекс — NADH-убихинон-редуктаза (этот комплекс состоит из 25 полипетидов, синтез 6 из которых кодируется мтДНК);

• 2-й комплекс — сукцинат-убихинон-оксидоредуктаза (состоит из 5-6 поли­пептидов, включая сукцинатдегидрогеназу, кодируется только мтДНК);

• 3-й комплекс — цитохром С-оксидоредуктаза (переносит электроны от коэн- зима Q на комплекс 4, состоит из 9-10 белков, синтез одного из них кодиру­ется мтДНК);

• 4-й комплекс — цитохромоксидаза [состоит из 2 цитохромов (а и аЗ), кодиру­ется мтДНК];

• 5-й комплекс — митохондриальная Н⁺-АТФаза (состоит из 12-14 субъединиц, осуществляет синтез АТФ).

Таблица 10-1. Субьединицы электронно-транспортной цепи митохондрий

Электронно-транспортные комплексы	Ингибиторы	Количество субъединиц, кодируемых
мтДНК	яДНК
Комплекс 1 (NADH: убихинон-оксидо- редуктаза)	Ротенон		34 (варьирует)
Компекс 2 (сукцинат-убихинон- оксидоредуктаза)	-
Компекс 3 (убихинол: ферроцитохром С оксидоредуктаза или цитохром Ьс1 комплекс)	Антимицин
Компекс 4 (ферроцитохром С: о-оксидоредуктаза или цитохром С окси- даза)	Цианиды
Компекс 5 (АТФ-синтаза)	Олигомицин		11 или 12

Кроме того, электроны 4 жирных кислот, подвергающихся р-окислению, пере­носит электронпереносящий белок.

В митохондриях осуществляется ещё один важный процесс — (5-окисление жирных кислот, в результате которого образуется ацетил-КоА и эфиры карнитина. В каждом цикле окисления жирных кислот происходят 4 энзиматические реакции.

Первый этап обеспечивают ацил-КоА-дегидрогеназы (коротко-, средне- и длин­ноцепочечные) и 2 переносчика электронов.

В 1963 г. было установлено, что митохондрии имеют собственный уникальный геном, наследуемый по материнской линии. Он представлен единственной неболь­шой кольцевой хромосомой длиной 16 569 п.н., кодирующей 2 рибосомальные РНК, 22 транспортные РНК и 13 субъединиц ферментных комплексов электронно- транспортной цепи (семь из них относятся к комплексу 1, один — к комплексу 3, три — к комплексу 4, два — к комплексу 5). Большинство митохондриальных белков, участвующих в процессах окислительного фосфорилирования (около 70), кодируются ядерной ДНК и лишь 2% (13 полипетидов) синтезируются в митохон- дриальном матриксе под контролем структурных генов.

Строение и функционирование мтДНК отличается от ядерного генома. Во-первых, она не содержит интронов, что обеспечивает высокую плотность генов по сравнению с ядерной ДНК. Во-вторых, большинство мРНК не содержит 5'-3'- нетранслируемые последовательности. В-третьих, мтДНК имеет D-петлю, которая представляет собой её регуляторную область. Репликация представляет собой двухступенчатый процесс. Выявлены также отличия генетического кода мтДНК от ядерной. Особо следует отметить, что существует большое число копий пер­вой. Каждая митохондрия содержит от 2 до 10 копий и более. Учитывая тот факт, что клетки могут иметь в своём составе сотни и тысячи митохондрий, возможно существование до 10 тыс. копий мтДНК. Она весьма чувствительна к мутациям и в настоящее время идентифицировано 3 типа таких изменений: точковые мутации белков, кодирующих мтДНК-гены (mit-мутации), точковые мутации мтДНК- тРНК-генов (sj/л-мутации) и крупные перестройки мтДНК (р-мутации).

В норме весь клеточный генотип митохондриального генома идентичен (гомо- плазмия), однако при возникновении мутаций часть генома остаётся идентичной, а другая — изменённой. Такое явление называется гетероплазмией. Проявление мутантного гена происходит тогда, когда количество мутаций достигает опреде­лённого критического уровня (порога), после чего наступает нарушение процессов клеточной биоэнергетики. Это объясняет то, что при минимальных нарушениях в первую очередь будут страдать наиболее энергозависмые органы и ткани (нервная система, головной мозг, глаза, мышцы).

КЛАССИФИКАЦИЯ

Единой классификации митохондриальных заболеваний не существует из-за неопределённости вклада мутаций ядерного генома в их этиологию и патогенез. Существующие классификации основаны на 2 принципах: участии мутантного белка в реакциях окислительного фосфорилирования и кодируется ли мутантный белок митохондриальной или ядерной ДНК.

На основании двойственности кодирования митохондриальных белков процес­сов тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования (ядерного и сугубо митохондриального) по этиологическому принципу выделяют 3 группы наслед­ственных болезней.

• Митохондриальные болезни, обусловленные генными мутациями ядерной ДНК: о- дефекты транспортных субстратов;

❖ дефекты субстратов утилизации; о дефекты ферментов цикла Кребса;

❖ нарушение окислительного фосфорилирования;

❖ нарушения в дыхательной цепи;, дефекты импортации белков.

• Митохондриальные болезни, в основе которых лежат мутации митохондри­альной ДНК:

❖ спорадические мутации;

точковые мутации структурных генов;

❖ точковые мутации синтетических генов.

• Митохондриальные болезни, связанные с нарушением межгеномных сиг­нальных эффектов:

❖ множественные делении митохондриальной ДНК, но наследуемые по аутосомно-доминантному типу;

❖ деплеции (уменьшение количества) митохондриальной ДНК, наследуемые по аутосомно-рецессивному типу.

Выделяют также приобретённые митохондриальные болезни, связанные с воз­действием токсинов, лекарств, старения.

К настоящему времени достаточно хорошо изучен патогенез митохондриаль- ных болезней. В виде схемы его можно представить поэтапно следующим образом: транспорт субстратов, их окисление, цикл Кребса, функционирование дыхатель­ной цепи, сопряжение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования. Транспорт субстратов осуществляется с помощью специальных транспортных бел­ков — транслоказ, которые переносят дикарбоновые кислоты, АТФ, АДФ, ионы кальция, глутамат и др. Основные субстраты митохондрий — пируват и жирные кислоты, транспорт которых обеспечивает карнитин-пальмитоил-трансфераза и карнитин.

Окисление субстратов происходит при участии ферментов пируватдегидроге- назного комплекса, состоящего из 3 ферментов: пируватдегидрогеназы, липоат- ацетилтрансферазы и липоамид-дегидрогеназы с образованием ацетил-КоА, кото­рый включается в цикл Кребса. Утилизация жирных кислот происходит поэтапно в процессе (3-окисления. В ходе этих реакций образующиеся электроны переносятся в дыхательную цепь митохондрий. Полное разложение пирувата осуществляется в цикле Кребса, в результате которого образуются молекулы NAD и FAD, пере­дающие свои электроны в дыхательную цепь. Последнюю образуют 5 мультифер- ментных комплексов, 4 из которых осуществляют транспорт электронов, а пятый катализирует синтез АТФ. Комплекс дыхательной цепи находится под двойным контролем ядерного и митохондриального геномов.

С позиций патогенеза можно выделить 3 основные группы митохондриальных заболеваний.

• Болезни процессов окислительного фосфорилирования.

• Болезни р-окисления жирных кислот.

• Дефекты метаболизма пирувата и цикла Кребса.

С точки зрения ведущего биохимического дефекта митохондриальные болезни подразделяются на следующие группы.

• Дефекты транспорта субстратов.

❖ Дефицит монокарбокситранслоказы.

о- Нарушение транспорта карнитин-ацилкарнитина (первичная мышечная недостаточность карнитина, системная недостаточность карнитина, сме­шанные формы дефицита карнитина, вторичная карнитиновая недостаточ­ность, недостаточность карнитпальмитоилтрансферазы 1 и 2, комбиниро­ванная недостаточность карнитина и карнитин-пальмитоилтрансферазы).

• Дефекты утилизации субстратов.

❖ Дефекты окисления пиру вата:

- недостаточность пируватдекарбоксилазы;

- недостаточность дигидролипоилтрансацетилазы;

- недостаточность дигидролипоилдегидрогеназы;

- недостаточность пируватдегидрогеназы;

- недостаточность пируваткарбоксилазы;

- недостаточность карнитин-ацетилтрансферазы.

Дефекты метаболизма свободных жирных кислот: дефекты р-окисления жир­ных кислот.

• Дефекты дыхательной цепи.

Дефекты NADH: KoQ-редуктазного комплекса (с нормальным уровнем кар- нитина и с карнитиновой недостаточностью).

❖ Дефекты KoQ цитохром b, cl-редуктазного комплекса (недостаточность KoQ-10, недостаточность Fe-S-протеинов, недостаточность цитохрома Ь, комбинированная недостаточность цитохромов b и cl).

❖ Недостаточность цитохрома а, аЗ.

о Недостаточность цитохрома а, аЗ и Ь.

• Дефекты накопления и передачи энергии.

❖ Нарушения окислительного фосфорилирования с гиперметаболизмом (болезнь Люфта).

❖ Нарушения окислительного фосфорилирования без гиперметаболизма.

о Недостаточность митохондриальной АТФазы.

Недостаточность адениннуклеотидтранслоказы.

В настоящее время принята классификация по этиологическому принципу с выделением в каждой группе нескольких подгрупп заболеваний. Она наиболее обоснованна.

Дата добавления: 2015-06-04