Оценка характера наследования и манифестации клинических признаков митохондриальных заболеваний

ДИАГНОСТИКА

В связи с тем что миотохондриальные болезни в ряде случаев могут быть обу­словлены повреждением ядерного генома, передача заболевания будет соответ­ствовать менделевским законам наследования. В тех же случаях, когда развитие болезни обусловлено мутациями митохондриальной ДНК, наследование будет соответствовать митохондриальному типу, то есть передаваться по материнской линии. Наконец, когда патология развивается при одновременном поврежде­нии генов ядерного и митохондриального геномов, наследование будет носить сложный характер и определяться различными факторами. В связи с этим при генеалогическом анализе по формальному признаку (характеру наследова­ния по родословной) можно констатировать самые разные типы наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный, митохондри- альный.

Развитие таких миотохондриальных болезней, как нарушение обмена пиро- виноградной кислоты или р-окисления жирных кислот, цикла Кребса, связано с мутациями генов ядерного генома. Для этих патологий характерен аутосомно- рецессивный путь наследования, когда родители — носители мутаций (гетерози- готы), а ребёнок — носитель обеих унаследованных мутаций, полученных от отца и матери (гомозигота). Родители, как правило, внешне здоровы, а аналогичное заболевание или его микропризнаки следует искать у братьев и сестёр больного ребёнка (сибсов пробанда) и у родственников по линии как матери, так и отца (у двоюродных братьев и сестёр).

В случае рецессивного, сцепленного с Х-хромосомой типа наследования (напри­мер, неонатальная форма глутаровой ацидурии II типа или дефицит субъединицы Е1 пировиноградного комплекса, болезнь Менкеса и др.) болеют чаще мальчи­ки, а матери выступают носителями мутаций и передают их своим сыновьям. Материнское наследование отличается от Х-сцепленного поражением лиц обоего пола. В этих случаях при анализе родословной необходимо анализировать забо­леваемость у мужчин, так как у женщин оно не будет проявляться. В родословной не прослеживается передача заболевания по линии отец-сын, так как отец может передать сыну только Y-хромосому.

При развитии заболевания в связи с повреждением генома митохондрий (например, ряд болезней дыхательной цепи, оптической нейропатии Лебера, син­дромы MELAS, MERF, NARP и др.) прослеживается материнское наследование, так как митохондрии ребёнок наследует от матери, а она может передавать их как мальчикам, так и девочкам. Таким образом, лица обоего пола поражаются в рав­ной степени. В связи с этим в родословной следует проследить передачу болезни по линии матери.

При анализе родословной и поиске симптомов митохондриальных болезней у родственников следует помнить, что степень выраженности заболевания (экс­прессивность признака) может широко варьировать, что может быть связано с различным количеством повреждённых митохондрий, характером их поврежде­ний, различным распределением мутаций по клеткам и т.д. Так, не всегда можно обнаружить явные признаки болезней. В ряде случаев выявляют либо отдельные, стёртые симптомы, либо признаки, которые могут быть обнаружены при их целе­направленном поиске.

Развитие митохондриальной патологии может быть связано с повреждением крупных участков митохондрий, так называемых микроделеций (например, син­дром Кернса-Сейра, синдром Пирсона, некоторые формы сахарного диабета с глу­хотой, прогрессирующая наружная офтальмоплегия и др.). В этих случаях часто не находят характерные симптомы у родственников, так как развитие болезней связано с возникновением новых мутаций, произошедших в зиготе сразу после оплодотворения яйцеклетки (мутация de novo). Заболевание носит спорадический характер. Зачастую вместе с этими болезнями по аутосомно-доминантному типу наследуется ряд состояний, связанных с множественными мутациями митохон­дриальной ДНК: например, некоторые формы энцефаломиопатии, миопатии с поражением глаз, несмотря на наличие мутаций мтДНК (множественные деле­нии), имеют аутосомно-доминантный тип наследования.

Однако в отличие от менделевского аутосомно-доминантный тип наследования при митохондриальной патологии отличается большим количеством поражённых лиц в последующих поколениях.

Наконец, некоторые митохондриальные болезни, связанные часто с деплеци- ей митохондрий мтДНК или их отсутствием в клетках, могут наследоваться по аутосомно-рецессивному типу. К ним относят врождённые формы миопатий, кар- диомиопатии, нейродистресс-синдром, лактат-ацидоз, поражение печени и др.

Изучение характера наследственной передачи заболевания имеет важное значе­ние для медико-генетического прогноза и требует глубокого анализа клинических признаков со знанием механизмов формирования митохондриальной патологии и типов её наследования.

Манифестация клинических проявлений широко варьирует от первых дней жизни до взрослого периода. При анализе данного показателя нужно учитывать нозологические формы, так как каждая из них имеет определённый возраст дебюта.

Обменные нарушения, наблюдающиеся при митохондриальных болезнях, носят в подавляющем большинстве случаев прогрессирующий характер. Начальные сим­птомы часто маловыражены, в последующем прогрессируют и могут приводить к значительным инвалидизирующим расстройствам. Редкие формы патологии, такие как доброкачественная младенческая миопатия и некоторые формы опти­ческой нейропатии Лебера, могут носить благоприятный характер и подвергаться обратному развитию.

Дата добавления: 2015-06-04