Медикаментозное лечение. Немедикаментозное лечение

Немедикаментозное лечение

ЛЕЧЕНИЕ

СКВ — хроническое заболевание, при котором полного и окончательного излечения добиться невозможно. Цели лечения состоят в подавлении активности патологического процесса, сохранении и восстановлении функциональных воз­можностей поражённых органов и систем, индукции и поддержании клинико- лабораторной ремиссии, предупреждении рецидивов для достижения значитель­ной продолжительности жизни больных и обеспечения достаточно высокого её качества.

Необходимо обеспечить больному щадящий режим. Конролировать массу тела. В целях предотвращения остеопороза рекомендуют запретить подрост­кам курение, советовать включать в рацион продукты с высоким содержанием кальция и витамина D. В период ремиссии следует проводить занятия лечебной физкультурой.

Лечение при СКВ основано на патогенетических принципах, оно направлено на подавление синтеза аутоантител, снижение активности иммунного воспаления, коррекцию гемостаза. Тактику лечения определяют для каждого ребёнка индиви­дуально с учётом его конституциональных особенностей, клинических симптомов и активности СКВ, эффективности ранее проводимого лечения и его переносимо­сти больным, а также других параметров.

Лечение СКВ проводят длительно и непрерывно, необходимо своевременно чередовать интенсивную и поддерживающую иммуносупрессивную терапию с учётом фазы заболевания, осуществлять постоянный контроль её эффективности и безопасности.

Лечение глюкокортикоидами

ГК — препараты первого ряда в лечении СКВ, они оказывают противовоспали­тельное, иммуномодулирующее и антидеструктивное действие.

Принципы системного лечения глюкокортикоидами

• Использование ГК короткого действия (преднизолона или метилпреднизоло­на).

• Ежедневный приём ГК внутрь (альтернирующая терапия ГК — приём препа­ратов через день при СКВ — малоэффективна, сопряжена с высоким риском развития рецидивов, её плохо переносят большинство больных).

• Приём ГК преимущественно в утренние часы (первую половину дня) с учётом физиологического ритма их выделения.

Дозу ГК определяют в зависимости от тяжести состояния, активности и ведущих клинических симптомов болезни с учётом индивидуальных особенностей ребёнка. Доза преднизолона составляет:

• при высокой и кризовой активности СКВ 1-1,5 мг/кг в сут (но не более 70-80 мг/сут);

• при умеренной активности СКВ 0,7-1,0 мг/кг в сут;

• при низкой активности СКВ 0,3-0,5 мг/кг в сут.

Лечение максимальной подавляющей дозой ГК проводят обычно в течение 4-8 недель до достижения клинического эффекта и снижения активности патологи­ческого процесса с последующим уменьшением дозы препарата до индивидуаль­но подобранной поддерживающей (>0,2-0,3 мг/кг в сут) к 6-12 мес от начала лечения. Дозу ГК уменьшают постепенно, замедляя темп её снижения по мере уменьшения дозы (принцип снижения суточной дозы препарата на 5-10% каждые 7,10,14, 30 дней) в зависимости от быстроты развития терапевтического эффек­та, реакции больного на предыдущее снижение дозы и выраженности побочного действия ГК.

Рекомендуют длительный приём поддерживающей дозы ГК, способствующий сохранению ремиссии (нарушение режима приёма ГК или их быстрая отмена могут привести к обострению заболевания или развитию синдрома отмены). Полная отмена ГК возможна только при многолетней клинико- лабораторной ремиссии и условии сохранности функциональных возможностей надпочечников.

Пульс-терапия ГК предполагает внутривенное введение сверхвысоких доз метилпреднизолона (10-30 мг/кг в сут, но не более 1000 мг/сут; доза для взрослых больных обычно составляет 500-1000 мг/сут) в течение 3 дней.

Пульс-терапия обусловливает более быструю положительную динамику состоя­ния больного по сравнению с приёмом внутрь ГК, в некоторых случаях позволяет добиться положительного эффекта при лечении больных, резистентных к перо- ральным ГК, быстрее начать снижение дозы (стероидосберегающий эффект), что позволяет уменьшить выраженность побочных реакций.

Пульс-терапия ГК показана при купировании кризовых состояний и лечении тяжёлых форм СКВ при высокоактивном нефрите, тяжёлом поражении ЦНС, активном васкулите, экссудативном плеврите и перикардите, тромбоцитопении, гемолитической анемии и др.

Противопоказаниями для проведения пульс-терапии ГК могут быть: неконтро­лируемая АГ, уремия, сердечная недостаточность, острый психоз.

Цитотоксические средства

Для адекватного контроля над течением СКВ и обеспечения высокого качества жизни больных во многих случаях необходимо включать в терапевтические схемы цитотоксические средства (ЦС), обладающие иммуносупрессивной активностью.

Показания для применения ЦС: высокоактивный нефрит, тяжёлое поражение ЦНС, резистентность к предшествующей терапии ГК, необходимость усиления иммуносупрессивной терапии при выраженных побочных эффектах ГК, реализация стероидсберегающего эффекта, поддержание более стойкой ремиссии.

В зависимости от тяжести заболевания и специфики органного поражения сле­дует использовать один из следующих ЦС: циклофосфамид, азатиоприн, цикло­спорин, микофенолата мофетил и метотрексат.

Циклофосфамид — препарат выбора среди ЦС, в первую очередь для лечения активного волчаночного нефрита. По данным метаобзора, преимущества ком­бинированной терапии ГК и циклофосфамидом диффузного пролиферативного волчаночного нефрита (IV класс в классификации ВОЗ) по сравнению с моно­терапией ГК состоят в сохранении функций почек, уменьшении риска удвоения сывороточного креатинина, повышении почечной и общей выживаемости, сниже­нии летальности и риска развития рецидивов. Терапия ГК в сочетании с циклофос­фамидом по сравнению с монотерапией ГК имеет преимущества по воздействию на протеинурию, гипоальбуминемию и частоту развития рецидивов и при мем- бранозном волчаночном нефрите (V класс в классификации ВОЗ). Комбинация ГК с циклофосфамидом, способствуя поддержанию более стойкой и длительной ремиссии, позволяет максимально снизить дозу ГК, принимаемых перорально (стероидсберегающий эффект).

В клинической практике используют 2 различных режима введения циклофос­фамида:

• ежедневный приём внутрь в дозе 1,0-2,5 мг/кг в сут в целях снижения числа лейкоцитов в периферической крови до 3,5-4,0х10⁹/л (>3,0х10⁹/л) в течение нескольких месяцев;

• пульс-терапию — периодическое внутривенное введение сверхвысоких доз препарата. Распространена схема введения циклофосфамида 1 раз в мес в дозах 0,5 (0,75-1,0) г/м² с учётом переносимости на протяжении 6 мес с последующим введением препарата 1 раз в 3 мес на протяжении 2 лет.

Принципы пульс-терапии циклофосфамидом

• Выбор дозы циклофосфамида следует осуществлять в соответствии с величи­ной клубочковой фильтрации (при её падении ниже 30 мл/мин доза препара­та должна быть уменьшена).

• Следует контролировать количество лейкоцитов в крови на 10-14-й день после введения препарата (при снижении уровня лейкоцитов <4,0х10⁹/л необходимо уменьшить следующую дозу на 25%).

• Необходимо увеличение интервала между ведением циклофосфамида при развитии инфекционных осложнений.

Приём циклофосфамид а внутрь сопряжён с более частым развитием осложне­ний у детей, поэтому этот способ используют реже.

Интермиттирующая пульс-терапия циклофосфамидом в сочетании с ГК призна­на стандартом лечения пролиферативного волчаночного нефрита (III, IV классы в классификации ВОЗ), однако терапевтические схемы могут варьировать. При тяжёлых формах нефрита после индукционной пульс-терапии циклофосфамидом в течение 6 мес рекомендуют перейти сначала на введение препарата 1 раз в 2 мес в течение следующих 6 мес и лишь затем вводить препарат 1 раз в квартал. Для поддержания ремиссии некоторые специалисты предлагают продолжать введение циклофосфамида 1 раз в квартал на протяжении 30 мес.

Для детей предложена менее агрессивная схема пульс-терапии циклофосфами­дом в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 нед до получения очевидного эффекта с последующим переходом на введение препарата 1 раз в квартал.

Следует отметить, что статистически значимых различий эффективности пульс- терапии при применении высоких или более низких доз циклофосфамида, а также длинных (24 мес) или коротких (6 мес) курсов лечения у взрослых, по данным метаобзора (R.S. Flanc et al., 2005), не отмечено.

Риск развития побочных эффектов при лечении циклофосфамидом зависит от суммарной курсовой дозы препарата: если доза не превышает 200 мг/кг, вероят­ность тяжёлых побочных эффектов мала, однако она значительно повышается при кумулятивной дозе более 700 мг/кг. Ввиду этого разрабатывают комбиниро­ванные схемы лечения, в которых циклофосфамид после достижения ремиссии заменяют менее токсичными ЦС.

У взрослых продемонстрирована эффективность кратковременной (6 мес) пульс-терапии циклофосфамидом в дозе 0,5-1,0 г/м² в сочетании с приёмом ГК внутрь с дальнейшим переводом пациента на базисную терапию микофенолата мофетилом (0,5-3,0 г/сут) или азатиоприном (1-3 мг/кг в сут) и продолжением лечения ГК. В рандомизированных исследованиях у взрослых с пролиферативным нефритом (III, IV классы в классификации ВОЗ) показано, что короткие курсы циклофосфамида (6 пульсов) в дозе 500 мг каждые 2 нед с последующим пере­ходом на азатиоприн так же эффективны, как и лечение по классической схеме, однако такой метод менее токсичен.

Различные схемы лечения волчаночного нефрита у взрослых представлены в таблице 26-6.

Таблица 26-6. Схемы лечения активного волчаночного нефрита

Фаза индукции ремиссии	Фаза поддержания ремиссии
Пульс-терапия метилпреднизолоном, ГК внутрь в дозе 0,5 мг/кг в сут + пульс-терапия циклофосфамидом (7 в/в введений) 1 раз в мес в течение 6 мес в дозе 0,5-1 г/м^2 (возможна комбинация с пульс-терапией метил­преднизолоном), При наличии показаний можно продлить ежемесячное введение циклофосфамида до 9-12 мес	ГК внутрь в снижаемой дозе + пульс-терапия циклофосфамидом в дозе 0,5-1,0 г/м^2 раз в 3 мес до 24 мес
Пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 750 мг/сут в течение 3 дней, ГК внутрь 0,5 мг/кг в сут (1 мг/кг в сут) 4 нед + пульс-терапия циклофосфамидом (6 в/в введений), 1 раз в мес в течение 6 мес в дозе 0,5 г/м^2 (затем 0,75 и 1,0 г/м^2 с учетом переносимости препарата, но не более 1,5 г на введение)	ГК внутрь (снижение дозы на 2,5 мг/сут каждые 2 нед до поддерживающей) + пульс- терапия циклофосфамидом (2 введения 1 раз в квартал), затем азатиоприн через 2 нед после циклофосфамида в стартовой дозе 2 мг/кг в сут (снижение до 1 мг/кг в сут с учётом пере­носимости препарата}

Пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 750 мг/сут в течение 3 дней, ГК внутрь в дозе 0,5 мг/кг в сут (1 мг/кг в сут) 4 нед + пульс-терапия циклофосфамидом (6 введений по 500 мг каждые 2 нед — суммарная доза циклофосфамида 3,0 г)	ГК внутрь (снижение дозы на 2,5 мг/сут каж­дые 2 нед до поддерживающей) + азатиоприн через 2 нед после циклофосфамида в старто­вой дозе 2 мг/кг в сут (снижение до 1 мг/кг в сут с учётом переносимости препарата)
Пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 750 мг/сут в течение 3 дней, ГК внутрь в дозе 0,5-1,0 мг/кг в сут + пульс-терапия циклофосфамидом (6 в/в введений) раз в мес в течение 6 мес в дозе 0,5-1,0 г/м^2 (но не более 1,5 г на введение)	ГК внутрь в снижаемой дозе + микофенолата мофетил внутрь в дозе 0,5-3,0 г/сут
Пульс-терапия метилпреднизолоном, затем ГК внутрь + циклофосфамидом в дозе 2 мг/кг в сут на протяжении 3 мес	ГК внутрь + азатиоприн в течение 21 мес

Пульс-терапия циклофосфамидом также позволяет контролировать экстраре- нальные симптомы высокоактивной СКВ: она более эффективна и безопасна при тяжёлом поражении ЦНС, чем пульс-терапия метилпреднизолоном, показана при стероидрезистентной или стероидзавиашой тромбоцитопении, активном васку- • лите, лёгочных геморрагиях, интерстициальном лёгочном фиброзе, при лечении высокоактивной СКВ с АФС.

Пульс-терапия циклофосфамидом позволяет преодолеть резистентность к традиционной ГК-терапии, а также может быть использована в качестве альтер­нативного метода при необходимости активного лечения ГК больных с тяжёлыми осложнениями.

Высокодозная терапия циклофосфамидом (с последующей трансплантаци­ей стволовой клетки или без неё) предложена для лечения наиболее тяжёлых пациентов СКВ, резистентных к комбинированной терапии ГК и ЦС, однако сопряжена с высоким риском развития осложнений (агранулоцитоза, сепсиса и др.). В схему лечения включена пульс-терапия циклофосфамидом в дозе 50 мг/кг в сут в течение 4 последовательных дней с последующим введением Г-КСФ до достижения количества нейтрофилов не менее 1,0х10⁹/л в течение 2 последова­тельных дней.

Азатиоприн менее эффективен, чем циклофосфамид, при лечении пролифера- тивного волчаночного нефрита. Препарат используют для поддержания индуци­рованной циклофосфамидом или другими ЦС ремиссии волчаночного нефрита, используют для лечения стероидзависимых и стероидрезистентных больных с менее тяжёлыми вариантами СКВ, в том числе с тромбоцитопенией, выраженным и распространённым кожным синдромом, что способствует снижению активно­сти процесса, уменьшению числа рецидивов заболевания и позволяет уменьшить потребность больных в ГК (стероидсберегающий эффект).

Терапевтическая доза азатиоприна составляет 1,0-3,0 мг/кг в сут (число лей­коцитов в крови не должно быть ниже 5,0х10⁹/л). Эффект лечения развивается медленно и отчётливо выражен через 5-12 мес.

Циклоспорин в сочетании с ГК существенно уменьшает уровень протеинурии, но потенциально нефротоксичен, что ограничивает возможность его применения у больных с нарушением функций почек. Показанием к назначению циклоспорина считают наличие стероидрезистентного или рецидивирующего стероидзависимого НС, обусловленного мембранозным волчаночным нефритом (V класс).

Можно использовать циклоспорин в качестве альтернативного препарата при невозможности применения традиционных алкилирующих лекарственных средств или антиметаболитов из-за цитопении. Есть данные об эффективности циклоспорина при тромбоцитопении.

Терапевтическая доза циклоспорина составляет 3-5 мг/кг в сут, концентрация его в крови не должна превышать 150 нг/мл. Клинический эффект обычно отмеча­ют на 2-й мес лечения. При достижении ремиссии дозу циклоспорина постепенно уменьшают на 0,5-1,0 мг/кг в сут/мес до поддерживающей (в среднем 2,5 мг/кг в сут). С учётом возможного развития зависимости от циклоспорина после отмены препарата можно рекомендовать азатиоприн или циклофосфамид.

Препараты микофеноловой кислоты (не зарегистрированы для лечения аутоиммунных заболеваний в РФ)

Микофенолата мофетил — селективный иммунодепрессант. По данным метаа- нализа (Мооге и Derry, 2006), микофенолата мофетил в сочетании с ГК сопоставим по эффективности с пульс-терапией циклофосфамидом в сочетании с ГК, менее токсичен и реже приводит к развитию инфекционных осложнений у взрослых при лечении этим препаратом пролиферативного и мембранозного волчаночного нефрита для индукции ремиссии.

Микофенолата мофетил может быть использован для индукции ремиссии вол­чаночного нефрита, резистентного к циклофосфамиду, его назначают при невоз­можности проводить лечение циклофосфамидом в связи с развитием побочных эффектов или нежеланием пациента. Микофенолата мофетил можно использовать для купирования экстраренальных симптомов СКВ при резистентности к другим цитотоксическим средствам. Микофенолата мофетил рекомендуют применять и для поддержания ремиссии, индуцированной циклофосфамидом.

Терапевтическая доза микофенолата мофетила для взрослых составляет 2-3 г/ сут, её вводят внутрь в 2 приёма. Детям рекомендованы дозы микофенолата мофе­тила из расчёта 600 мг/м² 2 раза в сут.

Предложена кишечнорастворимая форма доставки микофеноловой кислоты (препарат майфортикэффективность которой аналогична эффективности микофенолата мофетила при меньшей частоте развития диспепсических побоч­ных реакций. Суточная терапевтическая доза майфортика»' для взрослых состав­ляет 1440 мг (по 720 мг 2 раза в день). Режим дозирования для детей: по 450 мг/м² 2 раза в день внутрь.

Плазмаферез в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном и цикло­фосфамидом («синхронная» терапия) — один из наиболее интенсивных методов лечения, используемый для лечения наиболее тяжёлых пациентов с СКВ.

Показания к «синхронной» терапии: СКВ высокой или кризовой активности, сопровождающаяся выраженной эндогенной интоксикацией; высокоактивный нефрит с почечной недостаточностью (в особенности быстропрогрессирующий волчаночный нефрит); тяжёлое поражение ЦНС; отсутствие эффекта комбиниро­ванной пульс-терапии ГК и ЦС; криоглобулинемия; наличие АФС, резистентного к стандартной терапии.

Метотрексат рекомендуют использовать в лечении нетяжёлых «непочечных» вариантов СКВ с резистентными кожным и суставно-мышечным синдромами для более быстрого достижения ремиссии и снижении дозы ГК.

Метотрексат обычно назначают внутрь 1 раз в нед в дозе 7,5-10,0 мг/м² в тече­ние 6 мес и более. Эффект лечения оценивают не ранее чем через 4-8 нед.

Для снижения частоты и выраженности побочных реакций, связанных с дефи­цитом фолатов, больным рекомендуют приём фолиевой кислоты.

Аминохинолиновые препараты

ГЪвдроксихлорохин и хлорохин сходны по клинической эффективности, однако второй значительно токсичнее.

Аминохинолиновые препараты обычно применяют при СКВ низкой активно­сти. Эти препараты способствуют исчезновению кожных высыпаний и суставных поражений при кожно-суставной форме СКВ; снижают риск развития тяжёлых обострений заболевания, снижают потребность больных в ГК. Аминохинолиновые препараты подключают к лечению в целях поддержания ремиссии и предупрежде­ния рецидивов при снижении доз ГК или отмене ЦС. В сочетании с антиагреганта- ми аминохинолиновые препараты используют для профилактики тромботических осложнений у пациентов с СКВ и АФС.

Гидроксихлорохин в максимальной дозе 0,1-0,4 г/сут (до 5 мг/кг в сут) и хло- рохин в максимальной дозе 0,125-0,25 г/сут (до 4 мг/кг в сут) в течение 2-4 мес с последующим её снижением в 2 раза применяют длительно, в течение 1-2 лет и более. Начального терапевтического эффекта от применения аминохинолиновых препаратов достигают в среднем через 6 нед, максимума — через 3-6 мес, а после отмены он сохраняется ещё в течение 1-3 мес.

С учётом возможности развития «офтальмологических» побочных эффектов (дефектов аккомодации и конвергенции, отложений АХП в роговице или ток­сических поражений сетчатки) необходимо проводить регулярное обследование больных не реже 1 раза в год.

Внутривенный иммуноглобулин используют для лечения больных СКВ с тяжё­лыми обострениями и неренальной патологией, тромбоцитопенией, поражением ЦНС, распространённым поражением кожи и слизистых, АФС, пневмонитом, в том числе резистентных к ГК и ЦС. Кроме того, внутривенный иммуноглобулин при СКВ активно применяют для лечения и профилактики инфекционных ослож­нений.

Методики применения внутривенного иммуноглобулина не стандартизованы. Курсовая доза препаратов составляет 0,8-2,0 г/кг, её вводят обычно внутривенно в 2-3 приёма в течение 2-3 последовательных дней или через день. Для профилак­тики и лечения оппортунистической инфекции при СКВ, протекающей с умерен­ной активностью, достаточно дозы 0,4-0,5 г/кг.

Наряду с базисной иммуносупрессивной терапией в лечении СКВ по показани­ям используют прямые и непрямые антикоагулянты, антиагреганты, гипотензив­ные JIC, диуретики, антибиотики, JIC для профилактики и лечения остеопороза и другие симптоматические JIC.

Дата добавления: 2015-06-04