Ретинобластома

Ретинобластома — наиболее широко распространённое злокаче­ственное новообразование в детской офтальмологии. Это врождён­ная опухоль эмбриональных структур сетчатки, первые признаки которой появляются в раннем возрасте. Ретинобластома может воз­никать спорадически или передаваться по наследству.

Заболеваемость варьирует в пределах 1 на 15 000-30 ООО живых новорождённых. В США она составляет около 200 новых случаев в год, из которых 40-60 являются двусторонними.

Около 80% случаев ретинобластомы диагностируют до 3-4 лет, пик заболеваемости приходится на 2 года. Двустороннее поражение диагностируют раньше, чем одностороннее.

Ретинобластома часто сочетается с множественными врождён­ными аномалиями: кардиоваскулярные пороки развития, расще­лина твёрдого нёба, кортикальный гиперостоз, несовершенный дентиногенез, семейная врождённая катаракта.

Ретинобластома известна международному онкологическому сообществу как практически идеальная модель изучения канцеро­генеза, особенно его наследственного характера. Причина возник­новения данной опухоли — мутация обеих копий или потеря аллеля гена RB1 (ген-супрессор, расположенный в области 13ql4), что при­водит к нарушению контроля клеточного цикла, так как данный ген кодирует ядерный фосфопротеин с молекулярной массой 110 кДа, супрессирующий репликацию ДНК. Ретинобластома развивается у 80-90% носителей хромосомного дефекта, что отражает модель развития злокачественных новообразований «two-hits model», раз­работанную Кнудсоном. Согласно этой модели, наследственные злокачественные новообразования развиваются при герминативно- клеточной мутации в сочетании с соматической мутацией аналогич­ного аллеля. Для развития ненаследственного рака необходимы две соматические мутации. Первая мутация, согласно теории Кнудсона, возникает в фазе презиготы, поэтому аномальный ген содержат все клетки организма. В фазе постзиготы для туморогенеза необходима всего одна мутация (соматическая). Данная теория объясняет раз­витие билатеральной или мультифокальной формы заболевания у пациентов с отягощённым наследственным анамнезом. Наличие аномальной копии или потеря аллеля во всех клетках организма объясняет также причину более раннего развития опухоли у паци­ентов с семейной формой заболевания. Необходимость двух парал-

лельных соматических мутаций в ходе онкогенеза объясняет преобладание унифо- кальной опухоли у пациентов с ненаследственной формой ретинобластомы.

Дети с семейной формой заболевания (40% всех ретинобластом) склонны к развитию второго новообразования. Как правило, это солидные опухоли, появ­ляющиеся в 70% случаев в зоне облучения, в 30% случаев — в других областях. Наиболее часто возникают саркомы, в том числе остеосаркома.

ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА

Гйстологически опухоль представлена мономорфной массой мелких клеток с высоким ядерно-цитоплазматическим отношением. Поля мелких клеток с голу­бой цитоплазмой сочетаются с выраженной васкуляризацией. Клетки склонны к образованию широко известных «donat-like» структур, формируемых вокруг светлого пространства (данные структуры также называют розетками Флекснера- Винтерштейнера или истинными ретинобластомными розетками). Второй вид типичных для ретинобластомы структур — флоретты, напоминающие букеты цве­тов. У некоторых больных ретинобластомой обнаруживают розетки Райта - ско­пления клеток, типичные для опухолей семейства ПНЕТ. В обширных опухолях часто преобладает некротический компонент, кальцинаты обнаруживают в 95% случаев. Второй редкий субтип ретинобластомы представлен тонким слоем «опу­холи», обширно поражающей сетчатку.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Наиболее часто наблюдаемые внешние признаки — страбизм и лейкокория («белый» рефлекс глазного дна). На сетчатке опухоль выглядит как один или множество очагов белесоватого цвета. Опухоль может расти эндофитно, с про­никновением во все среды глаза, или экзофитно, поражая сетчатку. Другие симптомы — периорбитальное воспаление, фиксированный зрачок, гетерохро- мия радужки. Потеря зрения у маленьких детей может не проявляться жало­бами. Если нет вторичной глаукомы или воспаления, интраокулярные опухоли безболезненны. Наличие опухоли в передних отделах глазного яблока, как и метастазирование, ассоциировано с плохим прогнозом. Основные пути метаста- зирования ретинобластомы — контактно по оптическому нерву, по оболочкам зрительного нерва, гематогенно (по венам сетчатки) и путём эндофитного про­растания в орбиту.

Опухоль развивается в области обоих глаз (билатеральная ретинобластома) в 25-40% случаев. Средний возраст больных к моменту установления диагно­за — 13 мес. Большинство случаев диагностируют в возрасте до 2 лет, в основном благодаря наличию скрининга среди пациентов с отягощённым наследственным анамнезом. После 5 лет диагностируют лишь 8% случаев заболевания.

ДИАГНОСТИКА

Диагноз ретинобластомы устанавливают на основании клинического офталь­мологического обследования, рентгенографии и ультрасонографии без патомор- фологического подтверждения. При наличии семейного анамнеза детям необхо­дим осмотр офтальмолога сразу после рождения.

Для подтверждения диагноза и определения объёма поражения (в том числе выявления опухоли пинеальной области) рекомендована КТ или МРТ орбиты.

Дифференциальную диагностику проводят с ретинопатией недоношенных, персистирующим первичным гиперпластическим стекловидным телом и тяжёлым увеитом вследствие токсокароза или токсоплазмоза.

СТАДИРОВАНИЕ

Существует несколько систем стадирования. Как правило, достаточно подраз­делять стадии на основании положения и размеров интраокулярной опухоли, вовлечения оптического нерва, распространения в орбите и наличия отдалённых метастазов.

• Стадия I — опухоль сетчатки.

• Стадия II — опухоль глазного яблока.

• Стадия Ш - регионарное экстраокулярное распространение.

• Стадия IV — наличие отдалённых метастазов.

ЛЕЧЕНИЕ

Ретинобластома — одна из солидных опухолей детского возраста, наиболее успешно поддающихся лечению при условии своевременной диагностики и тера­пии с использованием современных методов (брахитерапия, фотокоагуляция, термохимиотерапия, криотерапия, химиотерапия). Общая выживаемость, по различным литературным данным, варьирует от 90 до 95%. Основные причины смерти в первой декаде жизни (до 50%) — развитие интракраниальной опухоли синхронно или метахронно с ретинобластомой, плохо поддающееся контролю метастазирование опухоли за пределы ЦНС, развитие дополнительных злокаче­ственных новообразований.

Выбор метода лечения зависит от размера, локализации и количества очагов, опыта и возможностей медицинского центра, риска вовлечения второго глаза. У большинства детей с односторонними опухолями обнаруживают достаточно продвинутую стадию болезни, часто без возможности сохранения зрения пора­жённого глаза. Именно поэтому методом выбора зачастую становится энуклеация. Если диагноз поставлен рано, может быть предпринято альтернативное лечение в попытке сохранить зрение — фотокоагуляция, криотерапия или облучение.

Лечение двустороннего поражения во многом зависит от распространения забо­левания с каждой стороны. Двусторонняя энуклеация может быть рекомендована в том случае, если болезнь так распространена, что о сохранении зрения не может быть и речи. Чаще удаляют только более поражённый глаз или, если зрительная функция хотя бы немного сохранена, от энуклиации отказываются и лечат заболе­вание консервативно. Инициальный курс облучения, даже у пациентов с продви­нутыми стадиями болезни, приводит к опухолевой регрессии, зрение может быть частично сохранено. При обнаружении экстраокулярного распространения при­меняют другие методы. Распространение в орбиту, головной мозг, костный мозг свидетельствует о плохом прогнозе. Такие пациенты нуждаются в химиотерапии и облучении орбиты или ЦНС.

При энуклеации необходимо определить степень проникновения опухоли в зрительный нерв или оболочки глаза. От степени проникновения в зрительный нерв и склеру зависит риск возникновения метастазов. Таким пациентам необхо­дима химиотерапия, а в некоторых случаях и облучение орбиты. Важный техни­ческий момент энуклеации — удаление достаточно длинного участка оптического нерва вместе с глазным яблоком. Уже через 6 нед после операции может быть поставлен искусственный глаз. Косметический дефект возникает в связи с тем, что у маленьких детей после удаления глаза нормальный рост орбиты замедляется. Это происходит и после облучения костей орбиты.

В табл. 68-1 представлены показания к разным видам лечения.

Преимущество криотерапии и фотокоагуляции по сравнению с облучением в меньшем количестве осложнений и возможности проведения повторных курсов лечения. Недостаток методов в том, что они неэффективны при большой массе опухоли. Кроме того, они могут вызвать появление рубца на сетчатке с большей, чем при облучении, потерей зрения (особенная осторожность необходима при вовлечении в процесс места выхода зрительного нерва).

Лучевую терапию традиционно применяют при больших опухолях с вовлече­нием зрительного нерва, при множественном поражении. Односторонние соли- 1006 РЕТИНОБЛАСТОМА

тарные опухоли диаметром менее 15 мм и толщиной менее 10 мм, расположен­ные на расстоянии боле 3 мм от диска зрительного нерва, можно лечить местно радиоактивными пластинами с использованием кобальта (^мСо), иридия (¹⁹²1г) или йода (^,251) без вовлечения окружающих тканей. Ретинобластому относят к радио­чувствительным опухолям. Цель облучения — достаточный локальный контроль с сохранением зрения. Рекомендуемые дозы: 40-50 Гр в режиме фракционирова­ния за 4,5-6 нед. При вовлечении зрительного нерва или прорастании в орбиту необходима лучевая терапия на всю орбитальную область в дозе 50-54 Tj) за 5-6 нед. При наличии трилатеральной ретинобластомы с вовлечением пинеаль- ной области рекомендовано краниоспинальное облучение.

Таблица 68-1. Показания к видам лечения при ретинобластоме

Процедура	Показание
Энуклеация	Нет возможности сохранить зрение
Неоваскулярная глаукома
Невозможность контроля опухоли консервативными методами
Невозможность обследовать сетчатку после консервативной терапии
Криотерапия	Небольшие первичные или рецидивные опухоли в передних отделах сетчатки
Небольшие рецидивы после облучения
Фотокоагуляция	Небольшие первичные или рецидивные опухоли в задних отделах сетчатки
Неоваскуляризация сетчатки при радиационной ретинопатии

В последнее время большое внимание уделяют снижению вероятных побочных эффектов путём применения метода облучения с латеральных портов, внедрения интенсивной химиотерапии с аутотрансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Стандартные режимы химиотерапии не показали значимой эффективно­сти, так как интраокулярное проникновение химиопрепаратов снижено, а опухоль экспрессирует мембранный гликопротеин р170 и быстро становится резистентной. К препаратам, применяемым в комбинированном лечении ретинобластомы, отно­сят винкристин, препараты платины, циклофосфамид, этопозид, доксорубицин. Учитывая то, что у 90% больных процесс носит ограниченный характер, контроля над опухолью достигают преимущественно локальным воздействием.

При рецидиве и метастатическом распространении процесса прогноз крайне неблагоприятный.

Выживаемость больных с ретинобластомой достигает 90%, поэтому основные направления терапии связаны с попытками сохранить зрительную функцию и уменьшить количество осложнений. Перспективно раннее выявление носителей мутантного RB-гена и его прямое замещение.

Глава 69

Дата добавления: 2015-06-04