Нейробластома

Термин «нейробластома» введён Джеймсом Райтом в 1910 году. В настоящее время под нейробластомой понимают опухоль эмбрио­нального типа, возникающую из клеток-предшественников сим­патической нервной системы. Одна из важных дифференциально- диагностических характеристик опухоли - повышенная продукция катехоламинов и экскреция их метаболитов с мочой. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

На долю нейробластомы приходится 7-11% всех злокачествен­ных опухолей у детей, она занимает четвёртое место по частоте встречаемости среди солидных новообразований детского возрас­та. Заболеваемость составляет 0,85-1,1 на 100 ООО детей в возрасте до 15 лет. В зависимости от возраста данный показатель значитель­но варьирует: на первом году жизни он равен 6:100 000 детей (самая частая опухоль у детей до года), в возрасте 1-5 лет — 1,7:100 000, в возрасте 5-10 лет — 0,2:100 000, среди детей старше 10 лет забо­леваемость снижается до 0,1:100 000. БИОЛОГИЯ ОПУХОЛИ

Одна из отличительных особенностей данной опухоли - спо­собность к спонтанной регрессии, напоминающая обратное раз­витие симпатической нервной системы в период эмбриогенеза. Симпатические хромаффинные параганглии возникают на ранних сроках эмбрионального развития в мозговом веществе надпо­чечников. К восьмой неделе эмбриогенеза гормонально активные паренхиматозные клетки адреналовой системы достигают больших размеров, а к моменту рождения резко уменьшаются.

Ещё одна характерная особенность нейробластомы — способ­ность к дифференцировке in vitro под влиянием различных факто­ров (ретиноевая кислота, фактор роста нервной ткани, папаверин). Вместе с тем in vivo опухоль отличается крайне агрессивным ростом и бурным метастазированием.

Скрининговые исследования нейробластомы выявили много­кратное увеличение частоты этой опухоли у младенцев первого полугодия жизни. Такое несоответствие с регистрируемой заболева­емостью объясняется феноменом спонтанного обратного развития нейробластомы в большей части случаев. Регрессия, как правило, происходит при определённых биологических характеристиках опухоли: триплоидный набор хромосом, отсутствие амплификации

N MYC-тена и аномалии первой хромосомы (потеря короткого плеча). С возмож­ностью спонтанной регрессии опухоли ассоциировано также отсутствие экспрес­сии теломеразы и рецептора нейротрофина TRK-A.

МОРФОЛОГИЯ ОПУХОЛИ

Гистологическая диагностика может представлять значительные трудности из-за морфологического сходства данной опухоли с примитивными нейроэктодер- мальными опухолями, лимфомами и рабдомиосаркомой.

Опухолевые клетки при нейробластоме сходны с эмбриональными нейробла- стами симпатической ткани. Микроскопически опухоль представлена мелкими круглыми клетками-нейробластами с крупными ядрами и узким ободком цито­плазмы. В опухолевой ткани можно выделить три основных компонента — нейро- бластоматозный, ганглионейроматозный и промежуточный. Преобладание того или иного компонента определяет степень дифференцировки нейробластомы. Выделяют недифференцированный (все клетки опухоли представлены нейробла- стами), низкодифференцированный (ганглиоцитарная дифференцировка отмече­на менее чем у 5% клеток) и дифференцированный (более 5% клеток имеют при­знаки дифференцировки) тип нейробластомы. Прогноз наиболее благоприятен при последнем типе опухоли.

Интегральная классификация (1986 год) удобна при определении прогноза в клинической практике. В данной классификации соотнесены такие показате­ли. как возраст пациента и гистологические особенности нейробластомы (сте­пень дифференцировки нейробластов, выраженность стромального компонента, индекс митоз/кариорексис). Согласно данной классификации, прогноз наиболее благоприятен при сочетании хорошо дифференцированного типа опухоли и воз­раста ребёнка менее 1 года.

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

В настоящее время известны некоторые генетические аномалии, характерные для нейробластомы и определяющие прогноз заболевания. Наиболее значимая генетическая аномалия — амплификация гена N MYC. Независимо от возраста пациента, обнаружение данной аномалии имеет неблагоприятное прогностическое значение. Амплификация N MYC часто сочетается с делецией короткого плеча первой хромосомы и увеличением длинного плеча хромосомы 17. Последняя аберрация сама по себе имеет неблагоприятное прогностическое значение.

Гиперплоидный набор хромосом в опухолевых клетках ассоциирован с благо­приятным прогнозом, особенно у детей первого года жизни. Повышение экспрес­сии гена рецептора нейротрофина-TRK-A — ещё один благоприятный прогности­ческий признак.

КЛАССИФИКАЦИЯ НЕЙРОБЛАСТОМЫ ПО СТАДИЯМ

Наиболее распространена в настоящее время международная система стадиро­вания нейробластомы INSS (International Neuroblastoma Staging System).

• Стадия I: локализованная макроскопически полностью удалённая опухоль без поражения лимфатических узлов (допустимо вовлечение непосредственно прилежащих к опухоли полностью удалённых лимфатических узлов); то же при билатеральной опухоли.

• Стадия II.

❖Стадия На: макроскопически не полностью удалённая унилатеральная опухоль без поражения лимфатических узлов (допустимо вовлечение непо­средственно прилежащих к опухоли полностью удалённых лимфатических узлов).

❖ Стадия lib: унилатеральная опухоль с поражением лимфатических узлов на той же стороне.

• Стадия III: не полностью удалённая опухоль, переходящая срединную линию с поражением лимфатических узлов или без него, либо унилатеральная опу­холь с поражением лимфатических узлов на противоположной стороне, либо не полностью удалённая срединная опухоль с билатеральным ростом или двусторонним поражением лимфатических узлов (за срединную линию при­нимают позвоночный столб).

• Стадия IV: диссеминацня опухоли в костный мозг, кости, удалённые лимфати­ческие узлы, печень, кожу и/или другие органы.

❖ Стадия IVS: локализованная опухоль (стадии I, На или lib) с диссеминацией только в печень, кожу и/или костный мозг у детей младше года (инфиль­трация костного мозга не превышает 10% опухолевых клеток в мазке, mlBG отрицательный).

В отличие от других злокачественных опухолей при микроскопически определяе­мой остаточной опухоли in situ устанавливают диагноз заболевания I стадии в связи с возможной в большинстве случаев спонтанной регрессией. Этот феномен возможен и при макроскопически определяемой остаточной опухоли II и III стадий.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клинические проявления характеризуются крайним разнообразием и зависят от локализации и степени поражения того или иного органа.

Наиболее часто опухоль локализуется в надпочечниках (40% случаев), далее по частоте следуют забрюшинное пространство (25-30%), заднее средостение (15%), малый таз (3%) и область шеи (1%). Редкие и неустановленные локализации наблюдают в 5-15% случаев нейробластомы.

Боль — клинически значимый симптом у 30-35% пациентов, лихорадку наблю­дают у 25-30%, потерю массы тела — у 20% больных. В течение длительного времени возможно бессимптомное течение, частота которого зависит от стадии процесса: при стадии I — 48%, в стадии II — 29%, в стадии III — 16%, в стадии IV — 5%, в стадии TVS — в 10% случаев.

При расположении опухоли в шейно-грудном отделе симпатического ствола в ряде случаев отмечен синдром Горнера (птоз, миоз, энофтальм, ангидроз на сто­роне поражения). При локализации процесса в ретробульбарном пространстве воз­можно появление симптома «очков» с экзофтальмом. Навязчивый кашель, дыха­тельные расстройства, деформация грудной стенки, дисфагия и частые срыгивания характерны для опухоли, расположенной в заднем средостении. Распространение процесса из грудной полости в забрюшинное пространство через диафрагмальные отверстия описывают как симптом «песочных часов» или «гантелей». При локали­зации в забрюшинном пространстве пальпаторно можно определить каменистой плотности практически несмещаемую опухоль с бугристой поверхностью. Ранняя фиксация опухоли происходит из-за быстрого врастания в спинномозговой канал через межпозвоночные отверстия. В этом случае на первый план могут выходить неврологические симптомы в виде парезов и параличей.

При поражении костного мозга возникает миелодепрессия, проявляющаяся анемическим и тромбоцитопеническим синдромами, а также инфекционными эпизодами при развитии нейтропении.

В редких случаях вследствие секреции опухолью вазоинтестинальных пептидов одним из ведущих симптомов становится массивная диарея.

Метастазы в кожу при нейробластоме имеют вид плотных узлов синюшно- багровой окраски.

Рецидивы при локализованных формах относительно редки (18,4%), одна­ко у половины пациентов с рецидивом обнаруживают отдалённые метастазы. Характерна чёткая зависимость частоты рецидивов от возраста: чем старше ребё­нок в момент установления первичного диагноза, тем выше частота развития у него рецидива. Наиболее часто при рецидивах нейробластомы очаги поражения локализуются в костях, костном мозге, лимфатических узлах. Значительно реже поражаются кожа, печень и головной мозг.

ДИАГНОСТИКА

Рутинные клинические исследования включаю^ сбор анамнеза, физикальное обследование, развёрнутый анализ крови, анализ мочи, биохимический анализ крови с обязательным исследованием активности лактатдегидрогеназы и концен­трации ферритина. Наиболее вероятная причина повышения количества ферри- тина — увеличение его синтеза опухолевыми клетками с последующей секрецией в плазму крови.

Визуализация опухоли возможна различными методами (УЗИ, рентгенография, КТ. МРТ). каждый из которых имеет определённые преимущества. Сочетание методов позволяет получить наиболее полную картину процесса. Объём опухоли рассчитывают умножением трёх взаимно перпендикулярных размеров, выражен­ных в сантиметрах, и делением полученного произведения на 2.

Диагноз нейробластомы ставят морфологически при исследовании биопсийно- го материала, полученного из первичной опухоли или метастазов, либо при выяв­лении поражения костного мозга в сочетании с повышением (более чем в три раза по сравнению с нормальными значениями) концентрации катехоламинов или их дериватов в крови или в моче.

К производным катехоламинов, имеющим особую диагностическую ценность при нейробластоме, относят ванилилминдальную, гомованилиновую кислоты и дофамин. Концентрация ванилипминдальной и гомованилиновой кислот повышена у 85% пациентов, концентрация дофамина - у 90% больных. Экскреция катехоламинов не имеет прогностической значимости, но высокое соотношение ванилилминдальной и гомованилиновой кислот свидетельствует о наличии низкодифференцированной опу­холи и связано с худшим прогнозом (зависимость пр^мо пропорциональная).

Дополнительный диагностический маркёр - иейронспецифическая энолаза, выделяемая нейроэндокринными клетками опухоли, определяемая при иммуноги- стохимическом исследовании. Высокая активность этого фермента свидетельству­ет о большой распространённости процесса. Другие маркёры нейробластомы — ганглиозид GD₂, хромогранин А, нейропептид Y. Следует отметить, что ни один из перечисленных показателей не является для этого вида опухоли специфичным.

Остеосцинтиграфию с ""Тс и последующую рентгенографию выявленных оча­гов гиперфиксации изотопа используют для визуализации возможных костных метастазов.

Сцинтиграфия с йобенгуаном (М-йодбензилгуанидин*. I¹³¹) имеет опреде­лённые преимущества, так как данный изотоп избирательно накапливается на катехоламиновых рецепторах клеток нейробластомы, благодаря чему возмож­на визуализация как первичного опухолевого очДга, так и метастазов. За день до исследования и в течение 3 дней после него необходим приём йодида калия с целью защиты щитовидной железы.

Аспирационная биопсия костного мозга (из 4-8 точек) входит в обязательный диагностический минимум при подозрении на нейробластому, так как костный мозг поражается в 10% случаев. В качестве дополнительного метода исследования используют трепанобиопсию костного мозга.

Все подозрительные на метастазы очаги необходимо подвергнуть биопсии.

Для верификации диагноза морфологическое исследование дополняют имму- ногистохимическим и молекулярно-биологическим- Это особенно важно при про­ведении дифференциальной диагностики между т^к называемыми мелкокругло- клеточными опухолями (лимфомы, примитивные нейроэктодермальные опухоли, рабдомиосаркома).

ЛЕЧЕНИЕ

В настоящее время программное лечение нейробластомы проводят в соответ­ствии с группой риска. К независимым факторам риска относят возраст пациента старше одного года и наличие амплификации N МУС гена. Многие исследователь­ские группы вводят различные дополнительные факторы риска.

Эффективность лечения оценивают по критериям ответа на лечение:

❖ полная ремиссия (CR) — опухоль не определяется;

❖ очень хорошая частичная ремиссия (VGPR) — уменьшение объёма опухоли на 90-99%;

❖ частичная ремиссия (PR) — уменьшение объёма опухоли более чем на 50%;

❖ смешанная ремиссия (MR) — нет новых очагов, уменьшение старых очагов более чем на 50%, увеличение некоторых очагов не более чем на 25%;

о нет ремиссии (NR) — уменьшение очагов менее чем на 50%, увеличение неко­торых очагов не более чем на 25%;

❖ прогрессия (PROG) — новые очаги или увеличение старых более чем на 25% либо поражение костного мозга de novo.

Лечение нейробластомы должно быть комплексным. Хирургическое удаление опухоли основано на принципе возможно более полного иссечения в пределах здоровых тканей. Препятствием для соблюдения этого принципа может быть расположение опухоли в труднодоступных областях. Результаты большинства исследований показывают, что полное удаление первичной опухоли улучшает выживаемость.

Тактика лечения зависит от стадии процесса и группы риска.

При I—II стадии выделяют группу «наблюдения», для которой не предусмо­трено проведение химиотерапии. В эту группу входят пациенты младше года без амплификации N МУС-гена и без жизнеугрожающих симптомов (тяжёлое общее состояние, выраженная дыхательная, почечная недостаточность и др.). Некоторые исследователи включают в эту группу также детей старше года с нейробластомой 1-Иа стадии без амплификации N МУС-гена и без жизнеугрожающих симптомов.

Частота излечения пациентов группы низкого риска превышает 90%. К этой группе большинство исследователей относят I—II стадию заболевания при отсут­ствии амплификации N МУС и стадию IVS при наличии благоприятных био­логических факторов (благоприятный гистологический тип, гиперплоидность и отсутствие амплификации N МУС-гена). В I стадии лечение ограничивается хирургическим иссечением опухоли и наблюдением. При сохранении остаточной опухоли проводят химиотерапию. Наличие тяжёлых жизнеугрожающих ослож­нений — показание к проведению химиотерапии. Наиболее широко используют карбоплатин, циклофосфамид, доксорубицин и этопозид. При отсутствии эффек­та возможно применение лучевой терапии. Ведение IVS стадии в ряде случаев (отсутствие тяжёлых осложнений и профессии опухоли) ограничивается только наблюдением. В исследовании, включавшем 80 детей с IVS стадией нейробла­стомы, выживаемость при использовании данной тактики составила 100%; при развитии симптомов проведение низкодозной химиотерапии позволило добиться выживаемости в 81% случаев. По данным ряда исследований, резекция опухоли в этих случаях не приводит к повышению выживаемости.

К средней группе риска относят пациентов младше года с нейробластомой III—IV стадии и отсутствием АШУС-амплификации, а также пациентов старше года с нейробластомой стадии III, отсутствием N Af УС-амплификации и благоприят­ным гистологическим вариантом опухоли. Излечение пациентов средней группы риска возможно в 70% случаев. При этом наиболее высокие показатели излечения наблюдают у детей младше года. Химиотерапия включает те же препараты, что и для группы низкого риска, но её длительность и кумулятивные дозы цитостатиков увеличиваются.

Наиболее сложная задача — лечение пациентов группы высокого риска, к которой относят случаи с N МУС-амплификацией и/или неблагоприятным гисто­логическим вариантом опухоли и IV стадией у детей старше года. Выживаемость в этой группе низка и составляет 10-40%. Даже при агрессивной тактике лечения нередко наблюдается развитие рецидивов.

Стандартный подход — использование высокодозных режимов химиотерапии с включением циклофосфамида, ифосфамида, цисплатина, карбоплатина. винкри- стина, доксорубицина, дакарбазина и этопозида. Место расположения первичной опухоли подлежит последующему облучению.

Определённую роль в улучшении результатов лечения играет аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. В крупном рандомизиро­ванном исследовании в группе детей, получивших высокодозную химиотера­пию с аутологичной пересадкой очищенных гемопоэтических стволовых клеток, 3-летняя бессобытийная выживаемость составила 34% (в группе детей, получав­ших только консолидирующую химиотерапию, — лишь 18%). В этом же исследова­нии было показано преимущество применения изотретиноина (13-цис-ретиноевая кислота*) в течение 6 мес после окончания химиотерапии. Бессобытийная выжи­ваемость в течение 3 лет при использовании дифференцирующей терапии данным препаратом оказалась значительно выше.

В настоящее время исследуются новые терапевтические подходы к лечению нейробластомы высокого риска. Определённые успехи достигнуты при использо­вании моноклональных антител к антигенам нейробластомных клеток. Накоплен опыт использования химерных иммуноглобулинов к ганглиозиду 2, экспресси- руемому на клетках нейробластомы. После связывания антитела на опухолевой клетке в результате активации комплемента или антителозависимой цитотоксич- ности происходит её лизис. Метод используют у пациентов группы высокого риска в качестве адъювантной терапии при наличии опухоли минимального объёма. Направленная радиотерапия йобенгуаном (I¹³¹) оказалась успешной у ряда паци­ентов с остаточной опухолью. На стадии клинических испытаний находятся новые методы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (миелоаблативные режимы с йобенгуаном-I¹³¹, тандемная трансплантация и др.).

Дата добавления: 2015-06-04