Патогенез. Созревание нормальных лимфоцитов и их эволюцию в настоящее время удается проследить вплоть до антителообразющих плазмоцитов

Созревание нормальных лимфоцитов и их эволюцию в настоящее время удается проследить вплоть до антителообразющих плазмоцитов. При использовании особых методик удается распознать ранние пре-В-клетки, в цитоплазме которых содержится Ig. По мере созревания они утрачивают цитоплазматический иммуноглобулин, но он появляется на их поверхностной мембране. Такие В-клетки способны отвечать на специфические антигены. Их контакт с антигеном – созревание до стадии лимфобласта – стадии плазмотизированного лимфоцита (цитоплазматические иммуноглобулины) – зрелые плазмоциты (теряют поверхностные иммуноглобулины, однако способны секретировать иммуноглобулины соответствующего подкласса). Процесс созревания характеризуется сериями перестроек сегментов генов иммуноглобулинов; потерей и приобретением поверхностных маркеров. Есть гены, кодирующие синтез тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов, локализованы в хромосомах: 2;22;14. Наиболее характерным хромосомным признаком при ММ – нарушение локуса генов тяжелых цепей иммуноглобулинов Ig H или хромосома 14g32. Выявлениы мутации на множестве других хромосом. Важным маркером опухолевой ПК является экспрессия СД138 = СД38 и СД19. Рост опухолевых клеток регулируется цитокинами: ИЛ6, ИЛ1, ИЛ3, ФНО, ИЛ-10. Существенно повышен ИЛ-4. Почти у 50% опухолевых клеток экспрессируется пре-В-клеточный антиген острого лимфобластного лейкоза. Ранние клоны прикрепляются к строме костного мозга посредством молекул адгезии. Выживанию этих клеток способствуют повышенное выделение ротовых факторов различных компонентов костномозгового микроокружения. Большую роль играют интегрины – главный класс рецепторов, посредством которых опухолевые клетки взаимодействуют с компонентами матрикса.

Классификация и стадирование.

ММ отличается разнообразием форм и вариантов, каждый из которых имеет свои клинические особенности и требует особых терапевтических подходов.

ММ делится на стадии (по B.G.M. DURIE и S.E. SALMON 1975 г). Классификация основана на представлении о прогрессировании заболевания и существующей корреляции между массой опухоли (уровень парапротеина), клиническими проявлениями и прогнозом у больных с ММ.

Стадирование ММ по B. Durie и S. Salmon является общепризнанным.

Стадия	Критерии
I	Hb > 100 г/л, Кальций крови – норма или менее 2,6 ммоль/л Отсутствие очагов костной деструкции M – градиент IgG < 50 г/л IgA < 30 г/л Протеинурия Бенс-Джонса < 4 г/сут. Масса опухоли 0,6 кг/м^2
II	промежуточный вариант
III	Hb < 100 г/л, Кальций крови >3 ммоль/л Массивные костные деструкции M – градиент Ig G > 70 г/л IgA > 50 г/л Протеинурия Бенс-Джонса >12г/сут Масса опухоли 0,6 – 1,2 кг/м^2

Иммунохимические варианты: Ig G, IgA, IgD, IgE - миелома.

Дополнительный признак для всех стадий, определяющий подстадию: нормальная функция почек (креатинин сыворотки <0.18 ммоль/л – «А» (IA; II A; III A), почечная недостаточность (креатинин > 0,18 ммоль/л) – «Б» (I Б; II Б; III Б ст).

Боли в костях являются основным симптомом ММ. Первым проявлением заболевания могут быть боли по типу острого радикулита или перелом одной из костей.

При ММ II или III стадии поражение костей скелета рентгенологически выявляется у 80% больных. Рентгенологические данные зависят от морфологического варианта ММ.

Деструктивные процессы в костной ткани при миеломной болезни отличаются отсутствием костных новообразований.

Рентгенологическая картина поражения скелета складывается из сочетания диффузного разряжения кости и разнообразной величины и формы участков деструкции. Последние могут достигать больших размеров. В редких случаях происходит полное разрушение коркового слоя с выходом опухолевых масс за пределы кости. И может быть доступна пальпация. Больные нередко указывают, что в пораженных местах они испытывают ощущение повышенной пульсации. Чаще поражаются плоские кости: череп, ребра, грудина, позвоночник.

При рентгенологическом исследовании костей черепа: неравномерный остеопороз – «поеденный молью», очаги деструкции – «пробойники» различной величины. Отличаются деструктивные процессы ребер, вплоть до переломов. Поражение позвоночника проявляется остеопорозом, снижением и компрессией тел позвонков, переломов и прорастанием опухоли в эпидуральное пространство с выраженными некрологическими нарушениями. Беспокоят боли, чаще по типу радикулярных, мышечная слабость, нарушение чувствительности, парезы и др. Спонтанные переломы, связанные с легкой травмой, чаще всего происходят в ребрах и позвонках. Одним из признаков деструкции позвонков является уменьшение роста больного, что зависит от укорочения, и перекрута позвоночника, а также от исчезновения интервертебральных дисков. Боль, опухоли, переломы – триада Калера. В ряде случаев деструкции подвергаются проксимальные части трубчатых костей

При отсутствии рентгенологических признаков поражения костей, пациента можно направить на МРТ или сцинтиографию.

Однако отсутствие остеодеструктивного процесса не исключает диагноз ММ, а наличие его не подтверждает диагноз, так как поражение костной ткани не является специфичным, а указывает на стадию заболевания. Необходимо проводить дифференциальный диагноз с раком простаты и mts в кости, т.д. Степень выраженности остеодеструктивного процесса коррелирует с уровнем гиперкальциемии и гиперфосфатемии. По мере прогрессирования заболевания количество кальция и фосфора значительно возрастает. При этом у больных появляется тошнота, рвота, сонливость, потеря ориентации.

Солитарная плазмоцитома встречается значительно реже. Может исходить из кости и мягких тканей. Как правило, болеют лица более молодого возраста, чем ММ. При этом нет признаков системного заболевания. Очаг локализуется в трубчатых костях или позвоночнике. Солитарная плазмоцитома рассматривается как предлейкозного состояние и в 70 % случаев трансформируется в ММ. При ММ отмечается поражение органов.

Сердечно – сосудистая система. При ММ происходит агрессивное воздействие на сердце как за счет собственно патологического процесса (опухолевая инфильтрация), так и воздействие цитостатиков, стероидов, анемией, возможной инфекцией, патологическим обликом аминокислот, гиперкальциемией и т.д. Ухудшается сократительная способность миокарда (снижается толерантность к физической нагрузке), развивается дилатация камер сердца, снижение ФВ (по данным ЭХО – КГ). Развивается ХСН, появляются нарушение ритма сердечной деятельности. По данным ЭКГ – снижения вольтажа зубцов, диффузные изменения.

Органы дыхания. При прогрессировании заболевания могут развиваться серозиты. При плевральной пункции получают популяцию плазматических клеток. Рентгенологически могут выявляться гомогенные затемнения легочной ткани, увеличение медиастинальных лимфатических узлов.

Печень и селезенка. Увеличение печени и селезенки при ММ от 30 – 50% случаев. Выраженность гепатоспленомегалии зависит от тяжести и длительности заболевания, степени опухолевой инфильтрации органов. Безусловно, отрицательно действует цитостатическая терапия и последующим развитием фиброза паренхимы. Меняются функциональные пробы печени (AST, ALT, билирубин, тимоловая, сулемовая пробы), уменьшаются показатели активности плазменных факторов свертывания крови. При гистологическом исследовании печени находят участки некроза гепатоцитов на фоне дистрофических изменений. При УЗИ печени можно выявить патологические изменения.

При исследовании селезенки выявляются в паренхиме очаговые скопления миеломных клеток.

Желудочно – кишечный тракт. При ММ наблюдается поражение слизистой оболочки рта. Может быть кровоточивость из десен, извращение вкусовых ощущений, сухость слизистых. Специфическое поражение желудка и кишечника наблюдается редко. Большую роль играет изменение кишечной флоры во время проведения химиотерапии.

Мочевыделительная система. Почки поражаются при ММ в 60 – 90% случаев. Первым и постоянным симптомом является протеинурия. В отдельных случаях выраженная протеинурия (белок Бенс – Джонса) приводит к выраженной гипопротеинемии. У больных снижается клубочковая фильтрация, повышение уровня креатинина и мочевины, нарушение концентрационной и реабсорбционной функции почек, увеличение функции почек. Поражение почек (ХПН) является причиной смерти при ММ в 50 – 70% случаев. Постоянная реабсорбция патологического белка приводит к необратимым изменениям эпителия канальцев, ведущее к склерозу. Возможно, собственно инфильтрация опухолевыми клетками.

В результате этого почки не сморщиваются, а увеличиваются в объеме. Развитию ХПН способствуют гиперкальциемия, гиперкальциурия, фосфатурия, повышенный уровень мочевой кислоты в крови, сопутствующая инфекция мочевыводящих путей.

Органы зрения. При офтальмоскопии выявляют различные изменения. В ряде случаев можно увидеть расширенные и извитые вены, измененные артерии, окклюзия мелких вен. Могут определяться: отек диска зрительного нерва, тромбоз центральной вены сетчатки с потерей зрения. В стадии ХПН имеются изменения на глазном дне характерные для этого синдрома. При выраженной тромбоцитопении увеличивается частота гемеррагий.

Нервная система. Неврологические осложнения при ММ встречаются часто, возрастая по мере прогрессирования заболевания. В большинстве случаев исходно это связано с поражением костей черепа и позвоночника. В дальнейшем происходит прорастание опухоли в подпаутинное пространство и вещество мозга, вызывая выраженный болевой синдром, гемипарезы, поражение ЧМН с нарушением различных функций головного мозга. При прорастании опухоли в спинномозговой канал возникает компрессия спинного мозга, приводящая к нарушению функции органов, корешковых синдромов и параплегиям. При ММ изменения в нервной системе могут быть обусловлены повышенной вязкостью крови, гиперкальциемией, интоксикацией.

Амилоидоз. Это осложнение заболевания развивается в 10 – 15% случаев ММ. Моноклональные патологические глобулины откладываются в различных органах: сердце, языке, мускулатуре, почках, связках запястья, коже. Амилоидоз может располагаться переваскулярно, диффузно или в виде опухолевидных очагов. Амилоидоз из легких цепей параглобулинов проявляет себя значительной потерей веса, изменением голоса, макроглоссией, одышкой, отечным синдромом, стеатореей. Иногда наблюдаются кровотечения из – за поражения сосудистой стенки и приобретенного дефицита факторов свертывания крови (X, IX,VII). Как следствие амилоидоза – наблюдается развитие периферической нейропатии с нарушением чувствительности в нижних конечностях, появление болей. Амилоидоз может локализоваться в околосуствавных структурах, вызывая воспаление и в последующем деформацию с нарушением функции сустава. Поражение почек значительно утяжеляет прогноз и часто приводит к смерти пациента. Амилоидоз располагается в мезанглии клубочков и вдоль базальной мембраны.

Кровь. Картина крови больных ММ зависит от степени инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками.

Уровень лейкоцитов может быть от 2,0х х10⁹ /л. Гранулоцитопения в периферической крови отмечается только в 25% случаев. Иногда нейтропения с относительным лимфоцитозом. Нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево до миелоцитов и метамиелоцитов. Иногда определяется незначительная эозинофилия и моноцитоз. Средние показатели гемоглобина и эритроцитов снижаются в зависимости от стадии заболевания. И падают по мере прогрессирования заболевания. Анемия, как правило, нормохромная.

Количество тромбоцитов в начале заболевания нормальное, а затем снижается при проведении химиотерапии. Наличие панцитопении отражает тяжесть заболевания при значительной плазмотической инфильтрации костного мозга. Циркулирующие плазмотические клетки в большом количестве в периферической крови выявляются редко. И нарастание их количества в динамике заболевания указывает на прогрессирование заболевания.

Костный мозг. Ведущим диагностическим методом при ММ является стернальная пункция. У большинства больных при первой стернальной пункции клеточность костного мозга сохранена. Характерным признаком ММ является выявление двухядерных и трехядерных опухолевых плазмотических клеток. Типичные миеломные клетки имеют диаметр 15 – 30мкм округлой или овальной формы с эксцентрично расположенным ядром. Цитоплазма интенсивно базофильная. Суммарное количество клеток для постановки диагноза должно быть > 10%. При гистологическом исследовании трепанобиоптатов подвздошной кости регистрируются миеломноклеточные разрастания.

Белковые нарушения. Для парапротеинемических вариантов ММ характерно увеличение содержания общего белка в сыворотке крови. Патологический М – протеин выявляется в крови при электрофорезе белков (в зоне гамма и β глобулинов), но иногда можно видеть два пика (и в гамма и β), особенно при IgA – миеломе. При миеломе Бенс – Джонса общий уровень белка в сыворотке крови может быть нормальным, уровень гамма - глобулинов снижен, но при электрофорезе мочевого осадка выявляется “M – градиент”. Это происходит в случае продукции миеломными клетками иммуноглобулинов легких цепей. Каждый класс криоглобулинов (IgG, AgA, IgD и sp) имеет свои клинические проявления. Даже при высоком уровне в сыворотке крови IgG и IgM может отсутствовать яркая симптоматика, а в других случаях тяжести поражения сосудов и почек развиваются при невысоком уровне криоглобулина. При М – миеломе не выявляется выраженной гиперпротеинемии и протеинурии, но характерен геморрагический синдром; что объясняется свойствами этого патологического иммуноглобулина. Даже миеломы – D характерно агрессивное течение у лиц молодого возраста с протеинурией Бенс – Джонса и амилоидозом.

По мере прогрессирования заболевания идет резкое снижение нормальных иммуноглобулинов соответственно падение уровня антител с последующими инфекционными осложнениями различной локализации.

Дифференциальный диагноз ММ и ряда других заболеваний строится на основе результатов пункции костного мозга (> 10% плазматических клеток), выявление М- градиента в крови или моче, рентгенологические признаки остеопороза и деструкции костей.

Большие трудности в дифференциальной диагностике возникают между ММ и доброкачественными моноклональными гаммапатиями (парапротеинемиями), которые могут выявляться при сахарном диабете, хроническом бронхите, патологии печени. При доброкачественных гаммапатиях стабильно устойчивый уровень моноклонального протеина без прогрессирования. Электрофоретическое исследование белков сыворотки является надежным диагностическим тестом.

Важным является выделение фаз заболевания:

1. хроническая (развернутая);
2. острая (терминальная)

Острая фаза характеризуется вторичной резистентностью к проводимой терапии, нарастающей миелодепрессией, внемозговыми метастазами, развитием плазмоклеточной лейкемии. Продукция моноклональных Ig нередко снижается при явном нарастании опухолевой массы. Иногда в терминальную фазу заболевания впервые выявляется белок “BJ”. Диагностическое наблюдение за больными позволяет говорить о степени «агрессивности» ММ.

Различают:

1. «тлеющую» ММ без признаков прогрессирования в течение многих месяцев (лет);
2. медленно прогрессирующую;
3. быстро прогрессирующую;
4. «агрессивную» - ММ-саркому и острый плазмобластный лейкоз.

У ряда больных наблюдается практически не прогрессирующая, т.е., вялотекущая форма болезни – SMM, при которой без лечения на протяжении многих месяцев не отмечается никаких признаков роста опухоли.

Диаметрально противоположную группу составляют больные с быстро прогрессирующим течением. Морфологически при этом выявляется низкодифференцированная миелома – саркома с лейкемизацией.

Дифференциальный диагноз при этом проводится с острым плазмобластным лейкозом.

В хронической стадии (фазе): заболевания опухоль обычно не выходит за пределы костного мозга и не прорастает кортикальный слой кости; признаки миелодепрессии отсутствуют или выражены умеренно, лихорадки, потери веса больных не отмечается. Стандартная терапия характерна.

Диагноз устанавливают при наличии не менее двух из трех «больших» диагностических критериях (обязательно наличие первого из них).

«Большие критерии»:

1. Плазмоцитов > 10% в костном мозге.
2. Моноклональные иммунопатии (М-градиент — крови, белок BJ в моче).
3. Концентрация парапротеина в крови более 35 г/л для Ig G или более 20 при IgA.

Только сочетание двух признаков делает диагноз неоспоримым. Наличие или отсутствие остеодеструкций не делает диагноз достоверным. При множественно-очаговых формах, когда диффузного поражения костного мозга нет, миелограмма миеломной болезни нормальная., тогда необходимы повторные проколы грудины и очагов деструкции в костях. Если все эти исследования ничего не дают, то диагноз ММ высоковероятен, при одном из следующих показателей.

1. М градиент > 30 г/л.
2. М градиент < 30 г/л + выраженное снижение N Ig.
3. Протеинурия BJ >50 мг/л

При несекретирующих миеломах парапротеин отсутствует в крови и моче. Моноклональный Ig обнаруживают только в клетках опухоли (методом иммунофлюоресценции).

Обследование до лечения.

1. R-графия всех костей.
2. Определение общего белка.
3. Электрофорез белков.
4. При наличии протеинурии — определение суточной потери белка.
5. Электрофорез белков концентрированной мочи.
6. Клинический анализ крови.
7. Общий анализ мочи.
8. Пробы Земницкого и Реберга.
9. Определение: билирубина, холестерина, ЛДГ, трансаминазы, щелочной фосфатазы.
10. Цитогенетический анализ клеток опухоли.

Дифференциальный диагноз. Наибольшие трудности возникают при обнаружении солитарных опухолей, которые при морфологическом исследовании оказываются плазмоцитомами.

Солитарные плазмоцитомы (СП), костные и внекостные, являются очень редкими опухолями. Внекостномозговые солитарные плазмоцитомы могут выявляться во всех органах и тканях, но чаще — в носоглотке, дыхательных путях и по ходу ЖКТ.

Диагноз СП — должен быть доказан морфологически (биопсия, пункция). Объем обследований такой же как при ММ. Полное исчезновение парапротеинемии после удаления СП позволяет надеяться на отсутствие генерализации. Возможна лучевая терапия.

Прогноз. К факторам высокого риска относят следующие клинические лабораторные показатели перед началом лечения.

1. выраженная миелодепрессия
2. быстрый рост опухоли (визуально, рентгенологически)
3. стремительный рост парапротеина в крови или моче
4. наличие мягкотканных метастазов
5. плазмоклеточная лейкемия
6. сдвиги влево в периферической крови
7. ЛДГ > 300 ЕД
8. цитогенетические аномалии
9. иммунофенотип CД20+++ СД56(-), СД28++

Одним из важнейших критериев прогноза является чувствительность миеломы к стандартной терапии. Исходная масса опухоли имеет меньшее значение.

Дата добавления: 2015-08-31