Производные, образующие конгломераты

Разделение при кристаллизации.

Расщепление рацематов

Оптически активные вещества.

Лекция 6

Рацематы и рацемизация. Энантиомеры и их разделение. Природные

Рацемат – смесь эквимолекулярных количеств двух энантиомеров, не обладает оптической активностью. В твёрдом состоянии рацематы могут существовать в трёх формах: молекулярные соединения (истинные рацематы), рацемические смеси (конгломераты) или смешанных кристаллов. Подробно мы рассмотрели их свойства ранне.

Получение рацематов. Рацематы образуются при любом химическом синтезе, приводящем к хиральным молекулам, если исходные компоненты реакции были оптически неактивны и синтез проводился в отсутствие асимметризующих воздействий (хиральный катализатор, растворитель, облучение циркулярно-поляризованным светом и др.). Примеры: хлорирование бутана, бромирование пропионовой кислоты по Гелю-Фольгарду-Зелинскому, восстановление ацетофенона. Это обусловлено тем, что переходные состояния при образовании энантиомеров энергетически эквивалентны. При наличии асимметризующих факторов переходные состояния диастереомерны, их энергия различна, поэтому возможно образование предпочтительно одного из двух энантиомеров конечного продукта.

Энантиомерная чистота, оптическая чистота – отношение величины вращения полученного вещества к максимально возможному вращению, наблюдающемуся для чистого энантиомера умноженные на 100%. В англоязычной литературе используется термин энантиомерный избыток, enantiomeric excess (ee).

Энантиомерный избыток (ee) = % (+) − % (-) / % (+) + % (-) × 100%.

Разделение рацематов.

а) Отбор кристаллов и сортировка

Исторически первый метод, метод Пастера (1848 год). Когда кристаллизация рацемата приводит к образованию конгломерата, то, по определению, вещество претерпевает спонтанное (самопроизвольное) расщепление. Это значит, что в процессе кристаллизации рацемата в равновесных условиях оба энантиомера данного вещества осаждаются в равных количествах в виде энантиоморфных кристаллов.

При этом ручная разборка кристаллов конгломерата на фракции, называется сортировкой. Это возможно только при условии наличия у кристаллов энантиомеров хорошо сформированных гемиэдрических граней. Примеры: тетрагидрат натрийаммоний тартрата при кристаллизации из воды ниже +27 °С; кислый фталат фенилметилкарбинола из воды; 1,1’-бинафтил при кристаллизации выше +76 °С; аспарагин.

б) Конгломераты, избирательная кристаллизация

Для того что бы расщепление энантиомерных смесей без использования хиральных реагентов или энантиоселективных хроматографических колонок было возможным, рацемат в условиях кристаллизации должен быть конгломератом. Хотя достоверно описано всего лишь несколько сотен конгломератов, среди твёрдых хиральных органических соединений их должно быть гораздо больше (по разным оценкам от 5 до 10%). Даже если данный рацемат не кристаллизуется в виде конгломерата, его можно обратимо превратить в производное, которое будет конгломератом. Например, среди незаменимых аминокислот лишь некоторые претерпевают спонтанное разделение. Но известно множество их производных (в основном солей), являющихся конгломератами. Аланин, лейцин и триптофан кристаллизуются в виде рацемических соединений, а их бензолсульфонаты являются конгломератами. Ещё один пример – гидрохлорид гистидина. Показано, что вероятность получения конгломерата существенно возрастает при переходе от ковалентных соединений к ионным (солям). Возможность образования конгломерата зависит и от температуры кристаллизации. Так первое расщеплённое вещество – соль Пастера (рацемический тетрагидрат тартрата натрия-аммония), ниже 28 °С является конгломератом. Аналогичный пример – сегнетова соль (рацемический тетрагидрат тартрата катрия-калия) ниже −6°С. Эти два примеры иллюстрируют возможность превращения некоторых конгломератов с ростом температуры в менее сольватированные рацемические соединения и наоборот.

Внесение затравки одного из энантиомеров в рацемат смещает процесс в область неравновесной кристаллизации. В этом случае из маточного раствора может выпадать осадок, в котором один из энантиомров преобладает, при этом вращение маточного раствора увеличивается. Избирательная кристаллизация является практическим вариантом подобной кристаллизации, проводимой в строго определённых, специально подобранных условиях, чтобы предотвратить спонтанную кристаллизацию нежелательного энантиомера в процессе контролируемой кристаллизации его хирального партнёра.

Если имеется образец энантиомерно обогащённых, но не энантиомерно чистых соединений, то простейший способ превратить их в энантиомерно чистые сводится к получению их производных. Тогда единственной кристаллизацией будет достаточно для удаления минорного энантиомера (удаляется с маточным раствором).

Для того чтобы самопроизвольное расщепление приобрело практическое значение, выпавшие кристаллы следует разделить. Но пока не существует прибора, который способен разделить смесь кристаллов конгломерата, а разбирать кристаллы в ручную – дело не благодарное. Следовательно, необходимо предотвратить одновременную кристаллизацию обоих энантиомеров. Для этого существуют два способа. Первый заключатся в осаждении двух энантиомеров в разных местах рацемического раствора под влиянием локализованных затравок, при этом вокруг правовращающей затравки формируются гомохиральные (+)-кристаллы и наоборот. Гомогенность жидкой фазы поддерживается за счёт принудительного перемешивания или циркуляции. Один из примеров – кристаллизационные камеры, соединённые перемычкой и содержащие насыщенные раствор рацемата (например, α-метил-L-ДОФА – альфа-метил-3,4-дигидрокси-L-фенилаланин). В обе камеры добавляют зародыши разных энантиомеров и медленно кристаллизуют при постоянной циркуляции.

Во втором варианте принимают специальные меры для того чтобы один энантиомер кристаллизовался в виде крупных кристаллов, а другой – в виде мелких (порошка). Для осуществления разделения по этому методу необходимо иметь крупные кристаллы одного из энантиомеров. После этой, так называемой “дифференциальной” кристаллизации образующиеся кристаллы разделяют при помощи сит.

Процесс избирательной кристаллизации проводится обычно следующим образом. Метод заключается в том, что в пересыщенный раствор “рацемата”, несколько обогащённого одним из энантиомеров, вводят затравку кристаллов этого же энантиомера, это приводит к кристаллизации именно внесённого оптического изомера. Причём в количестве, превышающем имевшийся в начале в растворе энантиомерный избыток. Затем в оставшийся раствор добавляют затравку кристаллов второго энантиомера и тем самым вызывают его кристаллизацию, поскольку именно этим энантиомером пересыщен оставшийся раствор, и т.д. Такой путь кристаллизации реализован в промышленности для D,L-глутаминовой кислоты. Этот процесс называется вовлечением (entrainment). Ещё один пример такого рода кристаллизации – разделение гидрохлорида гистидина.

в) Асимметрическое превращение рацематов и полное спонтанное расщепление

Выход расщепления ограничен 50% процентами, что означает 100%-ное выделение одного из пары энантиомеров. Если подвергаемое расщеплению соединение предполагается использовать в синтезе, то 50% расщеплённого субстрата может оказаться в отходах. Однако существует путь позволяющий обойти это ограничение. Нежелательный энантиомер подвергается рацемизации и вновь используется для расщепления. Иногда процесс разделения и рацемизации удаётся совместить и тогда, как это не удивительно, энантиомерный выход превышает 50%. Пример: образец (±)-метил-α-(6-метокси-2-нафтил)пропионата (метиловый эфир напроксена) расправляют при 70 °С и добавляют метилат натрия, вносят затравку (+)-энантиомера после чего смесь охлаждают до 67 °С и оставляют кристаллизоваться. С выходом 87% получают (+)-энантиомер. Этот результат объясняется тем, что сложный эфир является конгломератом, кристаллизация одного энантиомера сопровождается рацемизацией другого под действием метилата натрия.

Дата добавления: 2014-12-08