Патоморфология лимфомы Ходжкина

Отсутствие экспрессии CD15 в крупных и многоядерных клетках. Обычно это сочетается с В-линейной природой крупноклеточного компонента,

Отсутствие типичных диагностических клеток Березовского — Штернберга (обнаруживаются, как правило, лишь лимфоидные и гистиоцитарные клетки),

Иммунодиагностика лимфомы Ходжкина

В настоящее время значение иммунологической диагностики лимфогранулематоза или, по крайней мере, иммунологической верификации диагноза лимфогранулематоза еще не определено. Необходимость решения данного вопроса очевидна при дифференциации с плеоморфными или крупноклеточными лимфомами, в составе которых присутствуют многоядерные или гигантские клетки, напоминающие клетки Ходжкина и Березовского — Штернберга.

Спектр этих лимфом чрезвычайно широк:

- плеоморфные (чаще Т-клеточные) лимфомы,

- крупноклеточные В-лимфомы,

- анапластические крупноклеточные лимфомы.

Иммунологическая верификация любого из указанных вариантов лимфом, как правило, исключает лимфогранулематоз.

В современных классификационных схемах диагноз лимфогранулематоза устанавливают при рутинном изучении гистологических срезов. Иммунофенотипирование существенно дополняет морфологическое исследование особенно при сложной и атипичной картине, а также при дифференциальном диагнозе с анапластической неходжкинской лимфомой.

Наиболее постоянными маркерами диагностических клеток Ходжкина и Березовского - Штернберга являются CD15+, некоторые активационные антигены (чаще CD30+), а также отсутствие CD45-.

Экспрессия антигена СД15 при лимфомах встречается чрезвычайно редко. Вместе с тем обнаружение лимфоидных (В- или Т-клеточных) маркеров на клетках Березовского — Штернберга описано как весьма распространенный феномен и не может служить препятствием к установлению диагноза лимфогранулематоза.

Среди различных гистологических типов лим­фогранулематоза особое место занимает так называемая парагранулема, или вариант лимфогранулематоза с лимфоидным преобладанием и нодулярным характером роста (НЛП при ЛХ). Эта форма болезни лишь условно может быть объединена с лимфогранулематозом, так как имеет следующие специфические черты:

3) частое развитие типичной крупноклеточной-лимфомы через 10—20 лет после первоначальных диагностических исследований.

По этим причинам данный вариант лимфогранулематоза рассматривается в настоящее время как особый, место которого среди злокачественных лимфом необходимо еще уточнить.

Гистологическая классификация

На протяжении всей истории со времени описания болезни в 1832г. лимфогранулематоз привлекал к себе внимание исследователей в силу необычной морфологии патологической ткани. В 1904г. на VII съезде немецких патанатомов по предложению Poltauf и Sternberg это заболевание было выделено из группы лимфосарком и названо ”лимфогранулематоз“. В самом названии скрыто противоречие, которое достаточно долго определяло отношение к этому заболеванию как к воспалительному, характеризующемуся образованием гранулематозной ткани. Лишь в 40е – 60е годы лимфогранулематоз стали относить к опухолевым заболеваниям. Однако относительно того, какая же клетка является нормальным предшественником клетка Ходжкина и Березовского-Штерберга, был решен благодаря успехам молекулярной биологии, иммуногенетики, иммунологии и разработки методов иммунофенотипирования клеток.

Первая классификация болезни Ходжкина была предложена в 1946г. H. Jackson и P.Parker. Они выделили три морфологических варианта болезни: парагранулому, гранулому и саркому Ходжкина.

В 1966г. R.Lukes, J.Butler, E.Hicks обобщили материал по исследованию более 300 гистологических препаратов из патологических лимфоузлов и на этой основе выделили 6 морфологических вариантов:

- лимфоидный и (или) гистиоцитарный (нодулярный и диффузный)

- нодулярный склероз

- смешанно-клеточный

- диффузный фиброз

- ретикулярный (саркомный)

В 1966г. на международной конференции в Ryе эта классификация была модифицирована (R.Lukes и J.Butler) и рекомендована для использования. В модифицированной классификации выделено 4 морфологических варианта:

- лимфоидные преобладания

- нодулярный склероз

- смешанно-клеточный

- лимфоидное истощение

За годы существования классификация подверглась лишь незначительным добавлениям. В 1989 г. K.A.McLenan и соавт. предложили в зависимости от клеточного состава узелков (нодулей) выделять в варианте нодулярный склероз два подтипа: со смешанно-клеточным составом нодулей (I тип) и с лимфоидным истощением в них (II тип). При сопоставлении клинического течения лимфогранулематоза с вариантом нодулярный склероз у 1659 больных эти авторы установили, что при II типе клеточного состава нодулей прогноз заболевания хуже. Немецкие исследователи в 1998г. подтвердили этот тезис, добавив, что у больных со II типом нодулярного склероза и генерализованными стадиями лимфогранулематоза достоверно чаще отмечается резистентное течение заболевания и короткая выживаемость.

В последней Европейско-американской классификации лимфоидных опухолей (Revised European American Lymphoma — REAL, 1994) классификация лимфогранулематоза почти не изменена, сохранились указанные 4 варианта. Выделен только условный пятый вариант — «богатая лимфоцитами классическая болезнь Ходжкина».

В марте 1998г. на Четвертом международном симпозиуме по лимфогранулематозу в Кельне эта классификация была предложена для использования Всемирной организацией здравоохранения. На этом же симпозиуме было решено изменить название «болезнь Ходжкина» (Hodgkin's disease) на «лимфому Ходжкина» (Hodgkin’s lymphoma).

Варианты: нодулярный склероз, смешанно-клеточный, лимфоидное истощение — и условный вариант «богатая лимфоцитами классическая болезнь Ходжкина» имеют одинаковый иммунологический фенотип и экспрессируют сигнальные для лимфогранулематоза маркеры CD15 и CD30.

Эти варианты объединены термином «классическая форма болезни Ходжкина». Вариант лимфоидное преобладание по клиническим, морфологическим и иммунофенотипическим характеристикам отличается от классической формы болезни Ходжкина и имеет совсем иной иммунологический фенотип и морфологические особенности.

Благодаря иммуноморфологическим сопоставлениям термин «лимфоидное преобладание» (парагранулема) в классификации REAL закреплен за нозологической формой, характеризующейся не только своеобразием морфологического субстрата и особенностями клинических проявлений, но и фенотипом, весьма отличающимся от фенотипа остальных вариантов лимфомы Ходжкина (ЛХ).

Форма с лимфоидным преобладанием, выделенная еще в первых работах, посвященных морфологической характеристике ЛХ, в классификации H. Jackson и F. Parker получила название - парагранулемы. Этот термин подразумевал начальную фазу ЛХ, предшествующую более позднему гранулематозному компоненту.

В настоящее время определены морфологические критерии диагностики этого варианта ЛХ. Благодаря прежде всего иммунологическим исследованиям установлено, что фенотип как опухолевых клеток, так и клеток «фона» — малых лимфоцитов существенно отличается от фенотипа всех остальных форм ЛХ, которые объединены термином «классический». Большинство малых лимфоцитов экспрессируют линейные В-клеточные антигены и близки клеткам зоны мантии лимфоидного фолликула. Наличие центрофолликулярных дендритических клеток в очагах поражения, экспрессия опухолевыми клетками В-клеточных антигенов, отсутствие экспрессии ключевого для других форм ЛХ антигена- CD15 послужили основанием для предположения, что это не лимфома Ходжкина, а В-клеточная лимфома или предлимфома, или даже атипичная пролиферация клеток зародышевого центра.

Однако в большинстве публикаций и в классификации REAL, парогранулома включена в раздел лимфомы Ходжкина как нодулярный вариант с лимфоцитарным преобладанием при лимфоме Ходжкина - НЛП ЛХ.

Нодулярность обусловлена компактным скоплением лимфоидных клеток. В межнодулярных пространствах выражены ретикулиновые волокна, а коллагеновые (фиброз), свойственные нодулярному склерозу, отсутствуют. Превалируют лимфоидные элементы, преимущественно малые лимфоциты, среди которых в том или ином количестве располагаются эпителиоидные гистиоциты. Последние могут образовывать небольшие очаговые скопления и даже располагаться по периферии нодулей, кольцевидно окружая их.Эозинофилы, плазматические клетки отсутствуют либо встречаются единичные. Диагностическими являются крупные клетки и гистиоциты (lymphocytic and histiocytic). Ядра этих клеток пузырьковидные, многодольчатые, доли, наслаиваясь друг на друга, напоминают «воздушную кукурузу». Ядрышки небольшие, значительно меньше, чем в клетках Березовского – Штернберга. Могут встречаться крупные клетки с ядрами, напоминающими мозговидные, с изрезанными контурами. Редко могут встречаться клетки типа классических клеток Березовского-Штернберга. Несмотря на морфологическое сходство с последними, фенотипически они идентичны лимфоцитам и гистиоцитам и не экспрессируют CD15. Нередко при этом варианте встречаются дегенеративно измененные «темные», или «мумифицированные» опухолевые клетки. Некрозы и фиброз в опухолевой ткани отсутствуют.

В 3—10% случаев вариант с лимфоидным преобладанием и нодулярным характером роста может трансформироваться или сочетаться с крупноклеточной лимфомой, чаще с фенотипом В-, реже Т-клеток.

Остальные морфологические варианты ЛХ в REAL классификации объеденены термином «классическая ЛХ». Несмотря на значительный полиморфизм опухолевых клеток Ходжкина и Березовского-Штернберга, диагностическими считаются двух- и многоядерные формы с большими пузырьковидными ядрами и крупным ядрышком в центре ядра. Цитоплазма широкая бесцветная или слабо оксифильная.

Нодулярный склероз характеризуется своеобразной архитектоникой опухолевой ткани, обусловленной тяжами коллагенизированной бедной фибробластами соединительной ткани, кольцевидно окружающей опухолевые полиморфноклеточные инфильтраты. Источником коллагеновых волокон являются капсула и трабекулы лимфатических узлов. При этой форме ЛХ коллаген двоякопреломляющий, чем отличается от коллагена при других вариантах этого заболевания.

Второй особенностью нодулярного склероза являются своеобразные клетки Березовского – Штернберга, получившие название «лакунарных». Благодаря ретракции цитоплазмы при фиксации в формалине, эти клетки отделены от окружающих щелевидным пространством, лежат как бы в лакуне. Наряду с многоядерными клетками могут встречаться и клетки с многодольчатыми ядрами. Ядра обычно мельче, чем в диагностических клетках Березовского – Штернберга, ядрышки также небольшие.Лакунарные клетки имеют тенденцию группироваться в центре нодулей.

Клеточный состав нодулей, зависящий от количественного соотношения опухолевых и реактивных клеток, а также от клеточного состава реактивного компонента, может быть с лимфоидным преобладанием, смешанно-клеточным составом и с лимфоидным истощением. Одним из проявлений лимфоидного истощения служит выделяемый «синцитиальный вариант» нодулярного склероза, при котором лакунарные клетки Березовского-Штернберга и атипичные крупные опухолевые клетки формируют компактные поля и очаги, которые чрезвычайно напоминают метастазы рака, меланомы. Нередко для дифференциальной диагностики их необходимо иммуногистохимическое исследование. Предложена гистологическая градация нодулярного склероза на две категории — NS-I и NS-II. К последней отнесены все те случаи, когда более 25% нодулей характеризуются лимфоидным истощением.

При клинико-морфологических сопоставлениях в плане клинической значимости клеточного состава нодулярных очагов получены nротиворечивые результаты.

Для смешанно-клеточного варианта ЛХ типичен диффузный инфильтрат полиморфного состава. При этом варианте среди опухолевых клеток преобладают типичные диагностические клетки Березовского-Штернберга и клетки Ходжкина. Среди реактивных клеток в различных соотношениях присутствуют лимфоциты, гранулоциты, в частности эозинофилы, плазматические клетки, гистиоциты, фибробласты. Могут встречаться очажки фиброза в виде тяжей беспорядочно расположенного коллагена, иногда выражены посткапиллярные венулы и очажки некроза.

В классификации REAL в качестве условного варианта предлагается богатая лимфоцитами классическая ЛХ. В этом случае среди реактивных клеток преобладают малые лимфоциты, а типичные классические клетки Березовского-Штернберга и клетки Ходжкина немногочисленны. По фенотипическим характеристикам этот вариант ЛХ идентичен смешанно-клеточному и нодулярному склерозу, что наряду с отсутствием лимфоцитов и гистиоцитов послужило основанием для выделения его в самостоятельную рубрику.

Лимфоидное истощение может иметь гистологическую форму диффузного фиброза или проявляться в виде так называемого ретикулярного подварианта.

При диффузном фиброзе соединительная ткань бедная фибробластами вытесняет клеточный инфильтрат. Определяются участки аморфного белкового вещества. Иногда тяжи волокнистой соединительной ткани формируют сетчатый или «синусоидальный» рисунок. Небольшие скопления клеток представляют собой скудное количество лимфоцитов и вариабельное — кл. Ходжкина и кл. Березовского- Шернберга. Другие реактивные клеточные элементы, как правило, отсутствуют. Нередко встречаются очаги некрозов.

При «ретикулярном» подварианте лимфоидного истощения в инфильтрате преобладают опухолевые клетки. В разных количественных соотношениях могут присутствовать классические и атипичные, уродливые кл. Березовского-Штернберга и кл. Ходжкина, возможна «примесь» фибробластоподобных клеток. В случае преобладания атипичных форм клеток, расположения их в виде пласта, возникает необходимость дифференциации от крупноклеточных вариантов неходжкинских лимфом. Если же в лимфатических узлах наряду с полями разрастания атипичных крупных клеток удается обнаружить участки, где клеточный состав соответствует типичнойлимфоме Ходжкина, то вопрос следует решать в пользу последней. При дифференциальной диагностике с крупноклеточной периферической Т-клеточной лимфомой в пользу лимфомы Ходжкина говорит отсутствие «переходных» форм между мелкими лимфоидными клетками и крупными атипичными, в то время как при Т-клеточной лимфоме такие переходные формы выявляются постоянно. Однако встречаются случаи, когда даже при фенотипировании не удается разрешить дилемму: лимфома Ходжкина или крупноклеточная неходжкинская злокачественная лимфома - НЗЛ.

Учитывая, что опухолевые клетки при ЛХ и крупноклеточных НЗЛ могут быть одновременно обнаружены в одной и той же анатомической области как при ЛХ, так и при НЗЛ, или в случае последовательного возникновения НЗЛ у больных ЛХ, а также учитывая данные о лимфоидной природе кл. Березовского-Штернберга и близости их фенотипа фенотипу крупноклеточных лимфом- все это говорит о связи лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы и о возможности перехода одной формы в другую. В этом контексте интересна гипотеза (Bankc, 1990), согласно которой опухолевые клетки при ЛХ способны вызывать выраженную реакцию в виде реактивного клеточного компонента, который сдерживает пролиферацию опухолевых клеток. Если по каким-то неизвестным причинам эти клетки утрачивают такую способность, то происходит рост по типу НЗЛ.

Ряд исследователей полагают, что гистологические варианты являются последовательными стадиями единого процесса, а морфологический вариант отражает этапы опухолевой прогрессии.

Подразделение на варианты имеет большое прогностическое значение. Установлено, что прогностически благоприятными являются лимфоидное преобладание и нодулярный склероз, а неблагоприятными — смешанно-клеточный и лимфоидное истощение.

Наиболее часто и приблизительно в равных соотношениях встречаются варианты смешанно-клеточный и нодулярный склероз (30— 45%) и редко (до 10%) — варианты лимфоидное преобладание и лимфоидное истощение Следует отметить, что вариант нодулярный склероз чаще диагностируется у молодых женщин, тогда как смешанно-клеточный — у лиц старших возрастных групп.

Классификации лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоза)

Классификации	Варианты лимфогранулематоза
Lukes — Butler — Hicks (1966)	Лимфоидный и(или) гистиоцитарный (нодулярный, диффузный)	Нодулярный склероз	Смешанно-клеточный	Диффузный фиброз, ретикулярный
Модификация Rye (1966)	Лимфоидное преобладание	Нодулярный склероз	Смешанно-клеточный	Лимфоидное истощение
Poppema — Lennert — Kaiserlint (1979)	Парагранулема нодулярная Парагранулема диффузная Лимфоидное преобладание	Нодулярный склероз     То же	Смешанно-клеточный     То же	лимфоидное истощение     То же
REAL- классическая ЛХ   Особый нодулярный вариант лимфоидного преобладания ЛХ -НЛП ЛХ   (1994)	Лимфоидное преобладание (парагранулема	Нодулярный склероз	Смешанно-клеточный	Лимфоидное истощение.
ВОЗ,   Особый вариант: Нодулярный вариант с лимфоидным преобладанием лимфомы Ходжкина	Классическаябогатая лимфоцитатами ЛХ	лимфома Нодулярный склероз	Ходжкина Смешанно-клеточный	Лимфоидное истощение

Дата добавления: 2014-12-17