Атрофію ділять на фізіологічну (нормальну) і патологічну. 1 страница

Фізіологічна атрофія спостерігається протягом всього життя людини. Так, після народження атрофуються і облітеруються пупкові артерії, артеріальна (боталлова) протока. У літніх людей атрофуються тимус і статеві залози. У тварин підчас метаморфозу відбувається атрофія деяких тканин.

Патологічна атрофія настає в результаті порушення харчування, тривалої бездіяльності, при інфекційних захворюванням, раку тощо.

Сенильна (стареча) атрофія: зменшення кількості клітин одне з морфологічних проявів процесу старіння. Цей процес має найбільше значення в тканинах, утворених постійними клітинами, які не діляться, наприклад, в мозку і серці. Атрофія при старінні часто обтяжується атрофією в результаті впливу супутніх чинників, наприклад, ішемії.

Патологічна атрофія може мати місцевий і загальний характер.

Місцева атрофія залежить від причини і механізму розвитку.

Атрофія від бездіяльності (дисфункціональна атрофія): розвивається в результаті зниження функції органа. Вона спостерігається, наприклад, в іммобілізованих скелетних м’язах і кістках (при лікуванні переломів). При тривалому постільному режимі, гіподинамії скелетні м’язи атрофуються достатньо швидко внаслідок бездіяльності. У першу чергу спостерігається швидке зменшення розмірів клітин, які також швидко відновлюють обсяг при поновленні активності. При тривалішій іммобілізації м’язові волокна зменшуються і в розмірах, і в кількості. Так як скелетна мускулатура може регенерувати в обмеженому об’ємі, відновлення розмірів м’язів після втрати м’язових волокон відбувається в основному шляхом компенсаторної гіпертрофії волокон, які залишилися живими, на що вимагається тривалий період відновлення. Атрофія кістки полягає в тому, що резорбція кістки відбувається швидше, ніж її формування; це проявляється зменшенням розмірів трабекул (зменшення маси), що призводить до остеопорозу від бездіяльності. Крім того, прикладами дисфункціональної атрофії можуть служити атрофія зорового нерву після вилучення ока; країв зубної комірки, позбавленої зуба.

Атрофія, викликана недостатністю кровопостачання, розвивається внаслідок звуження артерій, які постачають кров до даного органа. Зменшення кровотоку (ішемія) в тканинах в результаті захворювань артерій призводить до гіпоксії, внаслідок чого вини­кає зменшення розмір клітин, їхньої кількості і як наслідок діяльність паренхіматозних органів знижується. До того ж гіпоксія стимулює проліферацію фібробластів, розвивається склероз. Такий процес спостерігається в міокарді, коли на тлі прогресуючого атеросклерозу вінцевих артерій розвивається атрофія кардіоміоцитів і дифузний кардіосклероз. При склерозі судин нирок розвивається атрофія і зморщування нирок а хвороби судин мозку, наприклад, проявляються мозковою атрофією, яка включає в себе і загибель нейронів.

Атрофія від тиску: тривале здавлювання тканини викликає атрофію. Велике, інкапсульоване доброякісне новоутворення в спинномозковому каналі може викликати атрофію спинного мозку. Певно, цей різновид атрофії виникає через здавлення дрібних кровоносних судин, що призводить до ішемії, а не від прямого впливу тиску на клітини. При тиску аневризми в тілах хребців і в грудині можуть появлятися узури. Атрофія від тиску виникає в нирках при перешкоді відтоку сечі. Сеча розтягує просвіт лоханки, здавлює тканину нирки, яка перетворюється в мішок з тонкими стінками – це і є гідронефроз. При перешкоді відтоку спинномозкової рідини відбувається розширення шлуночків і атрофія тканини мозку – гідроцефалія.

Атрофія при деннервації (нейротична атрофія): стан скелетної мускулатури залежить від функціонування іннервуючого нерва, що необхідно для збереження нормальної функції і структури. Пошкодження відповідного мотонейрона в будь-якій ділянці між тілом клітини в спинному мозкові і моторною бляшкою призводить до швидкої атрофії м’язових волокон, які іннервуються цим нервом (при поліомієліті, при запаленні нервів). При тимчасовій денервації за допомогою фізіотерапії і електричної стимуляції м’язів можна уникнути загибелі м’язових волокон і гарантувати відновлення нормальної функції при поновленні функціонування нерва.

Атрофія в результаті недостатності периферичних гормонів. Органі-мішені: ендометрій, молочна залоза і велика кількість ендокринних залоз залежать від відповідних гормонів, необхідних для нормального клітинного росту. Ось тому зменшення кількості цих гормонів призводить до атрофії. При зменшенні синтезу естрогену в яєчниках (пухлини, запальні процеси) спостерігається атрофія ендометрію, піхвового епітелію і молочної залози. Хвороби гіпофіза, які супроводжуються зменшеною секрецією гіпофізарних тропних гормонів, призводять до атрофії щитовидної залози, наднирників і статевих залоз. Лікування кортикостероїдами наднирників у високих дозах, що інколи використовується для імуносупресії, викликає атрофію наднирників внаслідок пригнічення секреції гіпофізарного кортикотропіну (АКТГ). Наднирники цих пацієнтів швидко втрачають спроможність до секреції кортизолу і стають залежними від екзогенних стероїдів. Відміна стероїдної терапії у таких пацієнтів повинна бути достатньо поступовою, щоб встигла відбутися регенерація атрофованих наднирників.

Атрофія під впливом фізичних та хімічних чинників. Відомо, що опромінення викликає переважно атрофію кісткового мозку і статевих органів. Такі хімічні речовини як йод і тіоурацил пригнічують функцію щитовидної залози, що призводить до її атрофії.

Зовнішній вигляд органа при місцевій атрофії різний.

У більшості випадків розміри органа зменшуються, поверхня його гладка (гладка атрофія). При гладкій атрофії зменшується складчастість слизової оболонки ШКТ.

Рідше має місце зерниста атрофія, коли такі органи як нирки, печінка, мають зернистий або горбкуватий вигляд.

При гідронефрозі, гідроцефалії, несправжній гіпертрофії (збільшення органа в об’ємі за рахунок стромального компоненту) органи збільшені в розмірах, але не за рахунок збільшення об’єму паренхіми, а внаслідок скупчення рідини або розростання жирової тканини.

У порожнинних органах розрізняють концентричну і ексцентричну атрофію.

Бура атрофія характеризується зменшенням розмірів клітин, що відбувається за рахунок зменшення кількості цитоплазми і числа цитоплазматичних органел і звичайно пов’язано зі зниженням інтенсивності метаболізму. Органели, які піддаються дистрофічним змінам, виявляються в лізосомних вакуолях, де вони зазнають ферментативного руйнування (аутофагії). Залишкові мембрани органел часто накопичуються в цитоплазмі як коричневий пігмент – ліпофусцин (пігмент зношування). Зменшення кількості клітин виникає внаслідок порушення балансу між рівнями проліферації клітин і їхньої загибелі протягом тривалого періоду.

Розрізняють також загальну атрофію, або виснаження (кахексія), яка має наступні причини:

атрофія внаслідок нестачі поживних речовин: білкове та калорійне голодування призводить до використання тканин організму, в першу чергу скелетної мускулатури, в якості джерела енергії і білків після того, як інші джерела (глікоген і жир в жирових депо) виснажуються. Така атрофія виникає також при хворобах шлунково-кишкового тракту внаслідок зниження його спроможності перетравлювати їжу;

ракова кахексія (при будь-якій локалізації злоякісної пухлини);

ендокринна (гіпофізарна) кахексія (хвороба Сіммондса при ураженні гіпофіза, при підвищенні функції щитовидної залози – тиреотоксичному зобі);

церебральна кахексія (ураження гіпоталамуса);

виснаження при хронічних інфекційних захворюваннях (туберкульоз, бруцельоз, хронічна дизентерія).

Зовнішній вигляд хворих при виснаженні характерний. При загальній атрофії в першу чергу зникає жир з жирових депо, після цього атрофуються скелетні м’язи, далі – внутрішні органи, в останню чергу – серце та мозок. Відзначається різке похудання, підшкірна клітковина відсутня, а там, де вона збереглася, має оранжеве забарвлення (накопичування пігменту ліпохрому). М’язи атрофовані, шкіра суха, в’яла. Внутрішні органи зменшені в розмірах. У печінці та міокарді відзначаються явища бурої атрофії (накопичування в клітинах ліпофусцину).

Значення атрофії для організму визначається ступенем зменшення органа і пониженням його функції. Якщо атрофія і склероз не досягли високого ступеня, то після усунення причини, яка визвала атрофію, можливе відновлення структури та функції. Атрофічні зміни, які далеко зайшли, незворотні.

35 35 35 35

Пухлина (лат. Tumor) — патологічний процес, представлений новоствореною тканиною, в якій зміни генетичного апарату клітин призводять до порушення регуляції їхнього росту і диференціювання.

Для діагностики стану тканини, у медицині використовують гістологічні, цитологічні та рентгенологічні дослідження. Основним методом лікування пухлин залишається хірургічний, який у ряді випадків поєднується із призначенням хіміопрепаратів, гормональних засобів та променевою(радіоізотопною) терапією (жаргонізм — «пушки»).

Виділяють два види пухлин: 1) доброякісні і 2) злоякісні.

• Основні відмінності між доброякісними і злоякісними пухлинами.

1) Доброякісні пухлини складаються із добре диференційованих клітин і

зберігають типову структуру тієї тканини, з якої виростають.

Злоякісні пухлини характеризуються втратою диференціювання клітин,

спрощенням і атиповістю будови.

2) Доброякісні пухлини часто ростуть повільно, їхній ріст може

зупинитися, а іноді спостерігається і зворотний розвиток (регресія).

Для злоякісних пухлин, як правило, характерний швидкий ріст, який

спонтанно не зупиняється. Мимовільна регресія таких пухлин невідома.

3) Доброякісні пухлини мають капсулу і ростуть експансивно, тобто не

проростають у навколишні здорові тканини, а розсовують їх.

Ріст злоякісних пухлин є інвазивним (інфільтративним). Вони не мають

капсули і проростають у навколишні тканини.

4) Доброякісні пухлини не метастазують.

Злоякісні пухлини дають метастази.

5) Доброякісні пухлини добре лікуються хірургічним шляхом, летальних

випадків, як правило, не буває.

Злоякісні пухлини при відсутності лікування приводять до смерті.

36 36 36 36 36 36 36

Особливості пухлинних клітин і тканини стосуються загальних властивостей живих систем, а саме обміну речовин, структури і функції, розмноження і дозрівання, регульованості клітин, здатності їх до пристосування (адаптованості). Тому в даному випадку говорять про біологічні властивості пухлини, які проявляються атипізмом, тобто ненормальністю властивостей пухлинної клітини і тканини. Як і в нормі, обмін енергії в пухлинних клітинах тісно пов'язаний з вуглеводним обміном. Це посилення гліколізу (шлях Ембдена - Мейергофа), що відбувається в гіалоплазме, здійснюється паралельно з ослабленням тканинного дихання (біологічного окислення), яке йде в мітохондріях клітини. У разі звичайного забезпечення киснем нормальна клітина основна кількість енергії у формі АТФ отримує за рахунок тканинного дихання (38 молекул АТФ з однієї молекули глюкози) і значно меншу кількість (2 молекули АТФ з однієї молекули глюкози) за рахунок анаеробного гліколізу. У пухлинної клітці при достатній кількості кисню інтенсивно йде гліколіз, тобто здійснюється так званий аеробний гліколіз. Зазначені зміни енергетичного і вуглеводного обміну пов'язані з декількома механізмами. Відзначається важлива роль зменшення васкуляризації та оксигенації пухлинної тканини внаслідок редукції мережі капілярів, зростання активності гликолитических ферментів в гіалоплазме пухлинних клітин (гексокінази, альдолази, ЛДГ), витоку дегідрогеназ і неорганічного фосфату з мітохондрій в гіалоплазму. У пухлинних клітинах істотно змінюється ізоензімних спектр, що стосується ферментів енергетичного обміну. пухлинний ріст Зокрема, в пухлині збільшується активність ізоферменту III гексокінази, що має високу спорідненість до глюкози, що дозволяє утилізувати її навіть при низькій концентрації в позаклітинній середовищі. Ізоензими кодуються сімейством споріднених генів, і залежно від умов середовища посилено синтезується такий фермент, який за своїми структурними, каталітичним і обмінним властивостям є оптимальним для існування клітини (кількість субстрату, рН, рівень регуляторів і т.д.). Наслідком атипизма енергетичного та вуглеводного обміну стає різке збільшення потреби пухлинної тканини в глюкозі, і через високу " конкурентоспроможності " пухлина стає " пасткою " глюкози. Пухлинна тканина посилено синтезує і поглинає з крові холестерин, який використовується з тією ж метою; тому пухлина вважають " пасткою " не тільки глюкози, але і холестерину.

37 37 37 37т37

Загальновідомо: чим більше теорій придумано, тим менше ясності в чому-небудь. Описані нижче теорії пояснюють лише окремі етапи формування пухлин, але не дають цілісної схеми їх виникнення (онкогенеза). Тут я привожу самі зрозумілі теорії:

теорія роздратування: часта травматизація тканин прискорює процеси ділення клітин (клітини змушені ділитися, щоб рана зажила) і може викликати пухлинний ріст. Відомо, що родимки, які часто піддаються тертю одягом, пошкоджень при голінні і т.д., можуть з часом перетворюватися на злоякісні пухлини (по- науковому - малігнізуватися;. Від англ очорнити - злісний, недобрий).

вірусна теорія: віруси впроваджуються в клітини, порушують регуляцію поділу клітин, що може закінчитися пухлинної трансформацією. Такі віруси називають онковіруси: вірус Т- клітинного лейкозу (призводить до лейкозу), вірус Епштейна- Барр (викликає лімфому Беркітта), папіломовіруси та ін

Лімфома Беркітта, що викликається вірусом Епштейна- Барр.

Лімфома - це місцева пухлина з лімфоїдної тканини. Лімфоїдна тканина є різновидом кровотворної тканини. Порівняйте з лейкозами, які відбуваються з будь кровотворної тканини, але не мають чіткої локалізації (розвиваються в крові).

мутационная теорія: канцерогени (тобто фактори, що викликають рак) призводять до мутацій в генетичному апараті клітин. Клітини починають ділитися безладно. Фактори, які обумовлюють мутації клітин, називаються мутагенами.

іммуннологіческім теорія: навіть у здоровому організмі постійно відбуваються поодинокі мутації клітин та їх пухлинна трансформація. Але в нормі імунна система швидко знищує «неправильні» клітини. Якщо ж імунна система порушена, то одна і більше пухлинні клітини не знищуються і стають джерелом розвитку новоутворення.

Є й інші теорії, що заслуговують на увагу, але про них я напишу в своєму блозі окремо.

Сучасні погляди на виникнення пухлин.

Для виникнення пухлин необхідна наявність:

внутрішніх причин:

генетичної схильності

певного стану імунної системи.

зовнішніх факторів (їх називають канцерогенами, від лат раку - рак.):

механічні канцерогени: часта травматизація тканин з подальшою регенерацією (відновленням).

фізичні канцерогени: іонізуюче опромінення (лейкози, пухлини кісток, щитовидної залози), ультрафіолетове опромінення (рак шкіри). Опубліковані дані про те, що кожен сонячний опік шкіри значно збільшує ризик розвитку дуже злоякісної пухлини - меланоми в майбутньому.

хімічні канцерогени: вплив хімічних речовин на весь організм або лише в певному місці. Онкогенними властивостями володіють бензапірен, бензидин, компоненти тютюнового диму та багато інших речовини. Приклади: рак легенів при курінні, мезотеліоми плеври при роботі з азбестом.

біологічні канцерогени: окрім вже згаданих вірусів, канцерогенними властивостями володіють бактерії: наприклад, тривале запалення і виразка слизової шлунка через інфекцію Helicobacter Pylori може закінчитися малигнизацией.

3. мутаційна теорія

В даний час загальноприйнятою є концепція про те, що рак є генетичною хворобою, в основі якої лежать зміни в геномі клітини. У переважній більшості випадків злоякісні новоутворення розвиваються з однієї пухлинної клітини, тобто мають моноклональное походження. Виходячи з мутаційної теорії, рак виникає внаслідок накопичення мутацій у специфічних ділянках клітинної ДНК, приводять до утворення дефектних білків.

Основні віхи у розвитку мутаційної теорії канцерогенезу:

1914 - Німецький біолог Теодор Бовери висловив припущення, що порушення в хромосомах можуть призводити до виникнення раку.

1927 - Герман Мюллер виявив, що іонізуюче випромінювання викликає мутації.

1951 - Мюллер запропонував теорію, згідно з якою за злоякісну трансформацію клітин відповідають мутації.

1971 - Альфред Кнудсон пояснив відмінності в частоті спадковою і ненаследственной форм раку сітківки (ретинобластоми) тим, що для мутації в гені РБ повинні бути порушені обидва його алелі, причому одна з мутацій повинна бути успадковане.

на початку 1980 -х був показаний перенесення трансформованого фенотипу за допомогою ДНК від злоякісних клітин (спонтанно і хімічно трансформованих) і пухлин на нормальні. Фактично з'явилося перше прямий доказ того, що ознаки трансформації закодовані в ДНК.

1986 - Роберт Уейнберг вперше ідентифікував ген - онкосупрессор.

1990 - Берт Фогельштейн і Ерік Ферон опублікували карту послідовних мутацій, асоційованих з раком прямої кишки. Одним з досягнень молекулярної медицини 90 -х рр.. стало доказ того факту, що рак є генетичним мультифакторна захворюванням.

2003 - Число ідентифікованих генів, асоційованих з раком, перевищило 100 і продовжує швидко рости.

4. Протоонкогени і онко- супресори

Прямим доказом мутаційної природи раку можна вважати відкриття протоонкогенов і генів -супресорів, зміна структури й експресії яких за рахунок різних мутаційних подій, в тому числі і точкових мутацій, призводить до злоякісної трансформації.

Відкриття клітинних протоонкогенов вперше було здійснено за допомогою високоонкогенних РНК-вірусів (ретровірусів), що несуть в складі свого геному трансформують гени. Молекулярно- біологічними методами було встановлено, що ДНК нормальних клітин різних видів еукаріот містить послідовності, гомологічні вірусним онкогенних, які отримали назву протоонкогенов. Перетворення клітинних протоонкогенов в онкогени може відбуватися в результаті мутацій кодує послідовності протоонкогена, що призведе до утворення зміненого білкового продукту, або в результаті підвищення рівня експресії протоонкогена, внаслідок чого в клітці збільшується кількість білка. Протоонкогени, будучи нормальними клітинними генами, мають високу еволюційної консервативністю, що вказує на їх участь в життєво важливих клітинних функціях.

Точкове мутації, що приводять до перетворення протоонкогенов в онкогени, вивчені в основному на прикладі активації протоокогенов сімейства РАН. Ці гени, вперше клоновані з пухлинних клітин людини при раку сечового міхура, відіграють важливу роль у регуляції проліферації клітин як в нормі, так і при патології. Гени сімейства РАН являють собою групу протоонкогенов, найбільш часто активуються при пухлинному переродженні клітин. Мутації одного з генів HRAS, KRAS2 або NRAS виявляють приблизно в 15 % випадків злоякісних новоутворень у людини. У 30% клітин аденокарцином легкого і у 80% клітин пухлин підшлункової залози виявляється мутація в онкогенних РАН, що асоціюється з поганим прогнозом перебігу захворювання.

Однією з двох гарячих точок, мутації в яких приводять до онкогенної активації, є 12 -й кодон. В експериментах по спрямованому мутагенезу було показано, що заміна в 12- м кодоні гліцину на будь-яку амінокислоту, за винятком проліну, призводить до появи у гена трансформирующей здібності. Друга критична область локалізується навколо 61 -го кодону. Заміна глутаміну в положенні 61 на будь-яку амінокислоту, крім проліну та глутамінової кислоти, також призводить до онкогенної активації.

Антионкогена, або гени - супресори пухлин, - це гени, наявність продукту яких пригнічують утворення пухлини. У 80- 90 -х роках XX століття виявлені клітинні гени, які здійснюють негативний контроль клітинної проліферації, тобто перешкоджають вступу клітин у розподіл і виходу з диференційованого стану. Втрата функції цих антіонкогенов викликає неконтрольовану клітинну проліферацію. Завдяки своєму протилежного по відношенню до онкогенних функціональним призначенням вони були названі антіонкогенамі або генами - супрессорами злоякісності. На відміну від онкогенів, мутантні аллели генів -супресорів рецесивні. Відсутність одного з них, за умови, що другий нормальний, не приводить до зняття інгібування утворення пухлини.

Таким чином, протоонкогени і гени - супресори утворюють складну систему позитивно- негативного контролю клітинної проліферації і диференціювання, а злоякісна трансформація реалізується через порушення цієї системи.

5. гіпотеза Кнудсон

У 1971 році Альфред Кнудсон запропонував гіпотезу, відому зараз як теорія подвійного удару або подвійний мутації, що пояснює механізм виникнення спадкової і спорадичною форм ретинобластоми - злоякісної пухлини сітківки ока. Грунтуючись на даних статистичного аналізу прояви різних форм ретинобластоми, він припустив, що для виникнення пухлини має статися дві події: по-перше, мутації в клітинах зародкової лінії (спадкової мутації) і, по-друге, соматичної мутації - другого удару, а при спадковій ретинобластоме - одна подія. У рідкісних випадках при відсутності мутації в клітинах зародкової лінії ретинобластома є наслідком двох соматичних мутацій. Був зроблений висновок, що при спадковій формі перша подія, мутація, відбулося в статевій клітині одного з батьків, і для утворення пухлини потрібно ще тільки одна подія в соматичної клітці. При ненаследственной формі повинні виникнути дві мутації, причому в одній і тій же соматичної клітці. Це знижує ймовірність такого збігу, і тому спорадична ретинобластома як результат двох соматичних мутацій спостерігається в більш зрілому віці. Подальші дослідження повністю підтвердили гіпотезу Кнудсон, яка зараз вважається класичною.

За сучасними уявленнями, від трьох до шести додаткових генетичних ушкоджень (у залежності від природи вихідної або привертають мутації, яка може зумовити шлях розвитку захворювання) потрібні для того, щоб завершити процес розпочатої неоплазії (утворення пухлини). Дані епідеміологічних, клінічних, експериментальних (на культурах трансформованих клітин і на трансгенних тварин) і молекулярно -генетичних досліджень добре узгоджуються з цими уявленнями.

6. Мутаторний генотип

Встречаемость раку у людини значно вище теоретично очікуваної, якщо виходити з припущення про незалежне і випадковому виникненні мутацій в пухлинної клітці. Для пояснення цього протиріччя запропонована модель, згідно з якою раннім подією канцерогенезу є зміна нормальної клітини, що веде до різкого підвищення частоти мутацій - виникненню мутаторного фенотипу.

Формування подібної конституції відбувається при накопиченні онкогенів, що кодують білки, які беруть участь у процесах клітинного ділення і в процесах прискорення клітинного ділення і диференціювання, в поєднанні з інактивацією генів -супресорів, відповідальних за синтез білків, що гальмують клітинний розподіл і індукцію апоптозу (генетично запрограмована загибель клітини). Помилки реплікації підлягають виправленню системою пострепликативной репарації. Високий рівень точності реплікації ДНК підтримується складною системою контролю точності реплікації - системами репарації, які коригують виникаючі помилки.

У людини відомі 6 генів пострепликативной репарації (гени стабільності). Клітини з дефектом системи пострепликативной репарації характеризуються підвищенням частоти спонтанних мутацій. Ступінь мутаторного ефекту варіює від двократного підвищення мутабельності до шестідесятікратного.

Мутації в генах стабільності - раннє подія канцерогенезу, що генерує серію вторинних мутацій в різних генах і особливий вид нестабільності структури ДНК у формі високої варіабельності структури нуклеотидних мікросателітів, так званої мікросателітної нестабільності. Мікросателітної нестабільність - індикатор мутаторного фенотипу і діагностична ознака дефекту пострепликативной репарації, що використовується для поділу пухлин і ліній пухлинних клітин на RER + і RER - (RER - абревіатура слів помилки реплікації, вона підкреслює, що нестабільність - це результат нерепарірованних помилок реплікації). Мікросателітної нестабільність також виявлена ​​в клітинних лініях, відібраних за ознакою стійкості до алкілуючою агентам та деяким іншим класам медикаментів. Мікросателітної нестабільність як результат порушення метаболізму ДНК, її реплікації і репарації є причиною розвитку пухлин.

В результаті дефекту пострепликативной репарації відбувається накопичення мутацій в генах критичних точок, що є передумовою клітинної прогресії до повного озлокачествлению. Інактивація рецепторної системи, обумовлена ​​мутацією зсуву рамки зчитування в повторах кодує послідовності, спостерігається тільки в пухлинних клітинах і не виявляється без мікросателітної нестабільності.

Канцерогенез внаслідок дефіциту пострепликативной репарації протікає, принаймні, в три етапи:

гетерозиготні мутації генів пострепликативной репарації створюють соматический «промутаторний» фенотип;

втрата алелі дикого типу продукує соматический мутаторний фенотип;

наступні мутації (в онкогенах і генах - супрессорах пухлин) призводять до втрати контролю росту і створюють раковий фенотип.

7. Інші теорії канцерогінеза

Класична мутационная теорія, описана вище, дала, принаймні, три альтернативних гілки. Це видозмінена традиційна теорія, теорія ранньої нестабільності і теорія анеуплоїдії.

Перша являє собою відроджену ідею Лоренса Леба з Вашингтонського університету, висловлену ним ще в 1974 р. За оцінками генетиків, в будь-якій клітині за час її життя випадкова мутація виникає в середньому всього в одному гені. Але, як вважає Леб, іноді з тих чи інших причин (під дією канцерогенів або оксидантів або в результаті порушення системи реплікації і репарації ДНК) частота мутацій різко зростає. Він вважає, що у витоків канцерогенезу лежить виникнення величезного числа мутацій - від 10 000 до 100 000 на клітину. Однак він визнає, що підтвердити або спростувати це дуже важко. Таким чином, ключовим моментом нової версії традиційної теорії канцерогенезу залишається виникнення мутацій, що забезпечують клітці переваги при діленні. Хромосомні перебудови в рамках цієї теорії розглядаються лише як випадковий побічний продукт канцерогенезу.

У 1997 р. Крістоф Лінгаур і Берт Фогельштейн виявили, що в злоякісної пухлини прямої кишки дуже багато клітин зі зміненим числом хромосом. Вони припустили, що рання хромосомная нестабільність обумовлює появу мутацій в онкогенах і генах - онкосупрессорах. Вони запропонували альтернативну теорію канцерогенезу, згідно якої в основі процесу лежить нестабільність геному. Цей генетичний фактор разом з тиском природного відбору може призвести до появи доброякісної пухлини, яка іноді трансформується в злоякісну, що дає метастази.

У 1999 р. Пітер Дюсберг з Каліфорнійського університету в Берклі створив теорію, згідно з якою рак є наслідком виключно анеуплоїдії, а мутації в специфічних генах зовсім ні при чому. Термін «анеуплоїдія» використовувався для опису змін, внаслідок яких клітини містять число хромосом, що не кратне основного набору, але останнім часом його почали застосовувати в ширшому сенсі. Тепер під анеуплоїдій розуміють також вкорочення і подовження хромосом, переміщення їх великих ділянок (транслокації). Більшість анеуплоїдних клітин відразу ж гинуть, але у небагатьох, хто вижив доза тисяч генів виявляється не такою, як у нормальних клітин. Злагоджена команда ферментів, що забезпечують синтез ДНК і її цілісність, розпадається, в подвійній спіралі з'являються розриви, ще більше дестабілізують геном. Чим вище ступінь анеуплоїдії, тим нестабільнішою клітка і тим більше вірогідність, що врешті-решт з'явиться клітина, здатна рости де завгодно. На відміну від трьох попередніх теорій, гіпотеза початкової анеуплоїдії вважає, що зародження і зростання пухлини більшою мірою пов'язані з помилками у розподілі хромосом, ніж з виникненням у них мутацій.

У 1875 році Конгейм висловив гіпотезу про те, що ракові пухлини розвиваються з ембріональних клітин, що опинилися непотрібними в процесі ембріонального розвитку. У 1911 році Ріпперт (V.Rippert) припустив, що змінена навколишнє середовище дозволяє ембріональних клітин вислизати від контролю з боку організму над їх розмноженням. У 1921 році Роттер висловив припущення про те, що примітивні зародкові клітини «поселяються» в інших органах в процесі розвитку організму. Всі ці гіпотези про причини розвитку ракових пухлин довго залишалися забутими і тільки останнім часом на них стали звертати увагу

8. Паразитарна теорія раку
38 38 38 38 38 38 38 38

Основний обмін

— кількість енергії, яка необхідна для підтримки

нормальної життєдіяльності організму при мінімальних процесах

обміну речовин в умовах абсолютного м’язового і психічного спо

Дата добавления: 2015-05-26