Трихополидистрофия Менкеса

Синдром Вольфрама

Синдром Вольфрама (синдром DIDMOAD — Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optic Atrophy, Deafness, OMIM 598500) описан впервые D.J. Wolfram и H.P. Wagener в 1938 г. как сочетание ювенильного сахарного диабета и оптической атрофии, которое в последующем было дополнено несахарным диабетом и тугоухостью. К настоящему времени описано около 200 случаев данного заболевания.

Синдром отличается генетической гетерогенностью. Наследуется аутосомно- рецессивно. Ген локализован на хромосоме 4р. Патология связана с нарушением коммуникации ядерного и митохондриального геномов. В мышцах и лимфоцитах 60% больных имеют точковые мутации мтДНК, которые встречаются при нейро- оптической атрофии Лебера. Иногда синдром связан с наличием крупной мито­хондриальной делеции.

Клиническая картина. Заболевание развивается в раннем детском возрасте (1-8 лет). Начинается оно с появления симптомов сахарного диабета. При этом фор­мируется ювенильный (неаутоиммунный) сахарный диабет в сочетании с атрофией зрительных нервов. В последующем развивается несахарный диабет центрального генеза (дефицит вазопрессина, наблюдается у 70% больных) и тугоухость (у 60%), которая присоединяется после 10-летнего возраста. Вначале происходит снижение слуха на высоких частотах. Заболевание носит прогрессирующий характер.

У половины больных присоединяется неврологическая симптоматика: миокло- нус, судороги, атаксия, дизартрия, нистагм. Иногда развиваются аносмия, инсуль­ты, пигментный ретинит, анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

При УЗИ почек у 50% выявляют аномалии мочевой системы (гидронефроз, дилатацию мочеточников). По данным МРТ обнаруживают атрофию ствола мозга и мозжечка. Нередко отмечают изменения ЭЭГ и электроретинограммы. При морфологическом исследовании биоптатов мышц феномен RRF часто не определяют. Характерно снижение уровня глутаматдегидрогеназы. Уровень актив­ности ферментов дыхательной цепи в пределах нормы.

Трихополидистрофия Менкеса (болезнь курчавых волос, OMIM 309400) впер­вые описана J.H. Menkes в 1962 г. Частота заболевания составляет 1:114 000- 1:250 000 новорождённых. Наследуется рецессивно сцепленно с Х-хромосомой. Ген локализован на хромосоме Xql3.3. Вследствие мутации гена развивается дефи­цит АТФазы, осуществляющей трансмембранный перенос катионов. Полагают, что функция данного белка состоит в переносе меди из клетки во внеклеточную среду. Нарушение обмена этого элемента и его транспорта приводит к дефициту медьсодержащих ферментов: лизилоксидазы, цитохромоксидазы, тирозиназы, моноаминооксидазы, оксидазы аксорбиновой кислоты, супероксиддисмутазы, допамин-р-гидроксилазы, а также к снижению в крови церулоплазмина. Патогенез связан со снижением всасывания меди в кишечнике, низким уровнем в крови, клетках печени, головного мозга, но повышением её количества в слизистой оболочке кишечника, селезёнке, почках, мышцах, лимфоцитах, фибробластах. Избыток меди связывают с воздействием белка металлотионена, который присут­ствует в больших количествах в клетках. Дефицит многих ферментов приводит к развитию разнообразных нарушений:

• нарушению синтеза коллагеновых и эластиновых волокон;

• нарушению строения внутренней поверхности сосудов;

• нарушению процессов минерализации костной ткани;

• повышенной ломкости, скрученности волос и их депигментации;

• расстройствам тканевого дыхания;

• повышению в крови и ликворе L-ДОФА, расстройствам нейромедиаторного обмена.

Некоторые авторы высказывают предположение, что дефект при этом заболе­вании касается цинк-связанного белка, индуцирующего синтез металлотионена, а нарушение обмена меди носит вторичный характер.

Болезнь Менкеса — генетически гетерогенное заболевание.

Клинические проявления. Почти половина больных с синдромом Менкеса были рождены недоношенными. Манифестация заболевания в большинстве случаев ранняя — с первых дней жизни. Развивается гипотермия, ребёнок отка­зывается от еды, плохо прибавляет в весе. В последующем присоединяются судороги, миоклонии мышц лица, конечностей, устойчивые к противосудорож- ному лечению. Ребёнок теряет способность удерживать голову, понижается тонус мышц, который сменяется дистонией и спастическим парезом. Наблюдают резкое отставание нервно-психического развития. Характерный признак — изменённые волосы — редкие, жёсткие, ломкие и перекрученые (pilli torti). Также страдает и кожа — повышенная растяжимость, сухость, бледность. Ребёнок иногда при­нимает вид «херувима» — гипомимичное, с низким расположением переносицы. Зрение снижено из-за частичной атрофии зрительных нервов. На глазном дне могут быть выявлены микрокисты сетчатки. Изменения костной системы могут проявляться повторными переломами конечностей. Нарушения мочеполовой системы: нефролитиаз, пороки развития (дивертикул мочевого пузыря, гидронеф­роз, гидроуретер). У ряда больных обнаруживают микроаномалии (микрогнатию, высокое нёбо).

Заболевание носит прогрессирующий характер. Больные обычно погибают на 1-3-м году жизни от септических осложнений или субдуральных кровоизлияний.

При атипичных формах заболевание манифестирует поздно, однако протекает легче и продолжительность жизни больных составляет 13,5 лет.

Описано возникновение заболевания Менкеса у женщин, но, как правило, в этих случаях оно сочеталось с синдромом Шерешевского-Тёрнера. Носительницы гена синдрома Менкеса часто не имеют признаков болезни, однако у 40% из них наблюдают жёсткие скрученные волосы.

По данным ЭЭГ выявляют мультифокальные пароксизмальные изменения или гипсаритмию.

По результатам КТ или МРТ обнаруживают атрофию ткани мозга и мозжечка, снижение плотности участков белого вещества мозга, наличие субдуральных гема- тотом, расширение сильвиевой борозды, пахигирию.

При рентгенологическом исследовании трубчатых костей обнаруживают утолщение кортикального слоя, изменение мегафизарных зон, дифизарную пери- остальную реакцию.

Микроскопия волос: перекрученность вдоль продольной оси [pilli torti), изме­нение калибра (monilethrix), повышенная ломкость (trichorrhexis nodosa).

При морфологическом исследовании мозга выявляют участки дегенерации серого вещества с потерей нейронов и глиоз, особенно в мозжечке. При электрон­ной микроскопии обнаруживают увеличение числа митохондрий, изменение их размеров, электронно-плотные тельца внутри них. В белом веществе — дегенера­ция аксонов. В коже и внутренней оболочке сосудов — фрагментация эластичных волокон.

В мышечной ткани снижена активность митохондриальных ферментов ком­плексов 1 и 4 дыхательной цепи.

Дата добавления: 2015-06-04