Митохондриальные болезни, обусловленные дефектами электронного транспорта и окислительного фосфорилирования

МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЯМИ ЦИКЛА КРЕБСА

Основные представители этой группы заболеваний в основном связаны с дефицитом следующих митохондриальных ферментов: фумаразы, а-кето- глутаратдегидрогеназного комплекса, сукцинатдегидрогеназы и аконитазы.

Митохондриальные болезни этого класса имеют аутосомно-рецессивный тип наследования. Частота не установлена.

В основе патогенеза лежит расстройство функционирования цикла трикар- боновых кислот, занимающего центральное место в биоэнергетическом обмене клеток.

Клинические проявления. Заболевание манифестирует в раннем возрасте. В клинической картине наблюдают тяжёлую прогрессирующую энцефалопатию, микроцефалию, судороги, нарушение мышечного тонуса. Дефицит сукцинат- дегидрогенеазы может характеризоваться клиническими признаками, напоми­нающими синдром Кернса-Сейра (нарушением сердечной проводимости, кар- диомиопатией, атаксией, снижением остроты зрения) или проявляться под острой некротизирующей энцефаломиопатией Лея.

Лабораторные исследования. Биохимическое обследование детей обычно выявляет умеренный метаболический ацидоз, увеличение уровня молочной кис­лоты в крови, высокую почечную экскрецию соответствующих метаболитов цикла Кребса. Могут отмечаться лёгкая гипогликемия, небольшое повышение содержа­ния аммиака в крови. В фибробластах и миоцитах определяют резкое снижение активности соответствующего ключевого фермента.

Дифференциальная диагностика направлена на исключение митохондри­альных энцефаломиопатий, обусловленных дефектом электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, лактат-ацидоза, симптоматической эпилеп­сии, перинатальной энцефаломиопатии.

Лечение. Для стимуляции энергетического обмена в комплексе лечения исполь­зуют различные кофакторы энзимных реакций: коэнзим Q-10 по 60-90 мг/сут, витамины В,, В₂, В₆, никотинамид по 30-60 мг/сут, препараты левокарнитина (25-50 мг/кг в сут) в течение 3-4 мес, цитохром С по 2-4 мл внутримышечно или внутривенно (10 инъекций на курс). Рекомендовано частое кормление с увеличе­нием потребления углеводов до 60% калорийности рациона. Несмотря на лечение, его эффективность требует дальнейших исследований и доказательств.

Популяционная частота данной группы болезней составляет 1:10 ООО живорож­дённых, а болезней, обусловленных дефектом митохондриальной ДНК, ориенти­ровочно 1:8000.

Этиология. Митохондриальные заболевания, обусловленные дефектами элек­тронного транспорта и окислительного фосфорилирования, отличаются генети­ческой гетерогенностью, что обусловлено двойственностью генетического кон­троля (ядерной и митохондриальной ДНК) процессов электронного транспорта. Подавляющее большинство состояний, обусловленных ядерными мутациями, в родословной наследуются по аутосомно-рецессивному типу за исключением три- хополидистрофии Менкеса.

Те заболевания, которые обусловлены мутациями митохондриальной ДНК, наследуются по материнской линии (цитоллазматическое наследование). Делеции её, как правило, в родословной встречаются спорадически. Нарушения межгеном­ного взаимодействия — ядерно-кодируемые множественные митохондриальные мутации и деплеции (снижение числа копий ДНК) — могут иметь аутосомно- доминантный или аутосомный тип наследственной передачи.

В патогенезе данной группы болезней основная роль принадлежит генетиче­ски обусловленному дефициту ферментных комплексов дыхательной цепи, окис­лительного фосфорилирования, а также дефекту структурных митохондриальных белков и расстройствам трансмембранного транспорта специфических протеинов. В итоге происходит нарушение функционирования всей системы тканевого дыха­ния, страдают окислительно-восстановительные процессы в клетках, а в мито­хондриях и цитоплазме накапливаются недоокисленные продукты и развивается лактат-ацидоз.

Клиническая картина. Характерная особенность заболеваний, связанных с дефектом дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования, — их прогрес­сирующее течение и широкий возрастной диапазон манифестации клинических симптомов — от периода новорождённое™ до взрослого состояния. В периоде новорождённости или в первые 3 месяца жизни развиваются врождённый лактат- ацидоз, синдром Пирсона, фатальная и доброкачественная младенческая миопа­тия, грихополидистрофия Менкеса, на 1-2-м году жизни - болезнь Лея и болезнь Альперса. После 3-летнего возраста и позже — синдромы Кернса-Сейра, MELAS, MERRF, оптическая нейропатия Лебера, прогрессирующая наружная офтальмо­плегия, митохондриальная миопатия, мионейрогастроинтестинальная энцефало­патия и др.

На первый план в развёрнутой стадии болезни выступают следующие симпто­мы: респираторный и нейродисгресс-синдром, задержка психомоторного разви­тия. судороги, атаксия, офтальмоплегия, снижение толерантности к физической нагрузке, миопатический синдром. Кроме этого часто присоединяются признаки поражения других органов и систем: сердечно-сосудистой (кардиомиопатия, нарушение сердечной проводимости), эндокринной (сахарный и несахарный диа­бет, дисфункции щитовидной железы, гипопаратиреоз), органов зрения и слуха (атрофия зрительных нервов, пигментный ретинит, катаракта, тугоухость), почек (тубулярные расстройства), печени (увеличение размеров). У больных часто наблюдают нарушение физического и полового развития.

При лабораторном исследовании обнаруживают признаки, которые свой­ственны митохондриальным заболеваниям, — метаболический ацидоз, увеличение в крови уровней молочной и пировиноградной кислот, кетонемию, часто выяв­ляемую только после нагрузки углеводами, снижение уровня общего карнитина, повышение экскреции с мочой органических кислот (молочной, дикарбоновых кислот, 3-метилглутаконовой, трикарбоновых кислот цикла Кребса и др.). Иногда отмечают увеличение содержания аммиака в крови и гипогликемию. В лейкоци­тах или фибробластах определяют снижение активности ферментных комплексов дыхательной цепи.

В биоптатах мышечной ткани при световой микроскопии выявляют характер­ный феномен RRF и гистохимические признаки митохондриальной недостаточ­ности (сниженные показатели активности ферментов дыхательной цепи). При электронной микроскопии часто обнаруживают аномальные митохондрии и изменение их количества.

Абсолютный критерий поражения мтДНК — обнаружение мутаций мито­хондриальной ДНК (точковые мутации, единичные и множественные делеции, дупликации и др.), которые можно выявить с помощью современных методов молекулярно-генетического анализа в биоптатах мышечной ткани. Однако отсут­ствие митохондриальной мутации не исключает полностью диагноз митохондри­альной болезни, так как это может быть связано с наличием у больных редких мутаций, мозаичностью поражения клеток и тканей, а также возможностью повреждения ядерной ДНК.

Дифференциальную диагностику проводят с нервно-мышечными забо­леваниями, миастенией, болезнями нарушенного р-окисления жирных кислот, органическими ацидемиями, кардиомиопатиями, сахарным диабетом, рассеянным склерозом, последствиями перинатального поражения нервной системы и др.

Лечение детей, страдающих митохондриальными заболеваниями, обусловлен­ными дефектами электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, должно быть поликомпонентным с назначением адекватной диеты и разнообраз­ных лекарственных средств. Сочетанное применение препаратов, дифференциро­ванно влияющих на разные этапы энергетического метаболизма, оказывает поло­жительный эффект по сравнению с монотерапией отдельными медикаментами.

Особенность диетотерапии — уменьшение содержания углеводов в пищевом рационе до 10 г/кг, поскольку высокое потребление легкоусваяемых углеводов при нарушении функции дыхательной цепи углубляет существующий дефект кле­точного энергообмена.

Для коррекции процессов нарушенного транспорта электронов назначаются коэнзим Q-10 (90-200 мг/сут не менее 6 мес), янтарная кислота (5 мг/кг в сут, прерывистыми курсами по 3-4 дня и общей продолжительностью 3 мес) и цитох­ром С (4 мл в/м или в/в ежедневно, 3-4 курса по 10 инъекций в год).

Корректоры транспорта электронов сочетают с кофакторной терапией, улуч­шающей протекание энзимных реакций клеточного энергообмена (никотинамид 60-100 мг/сут, витамины В,, В„ В₆ 10-20 мг/сут, биотин* 1-5 мг/сут), тиоктовая кислота 50 100 мг/сут, препараты левокарнитина 25-30 мг/кг в сут). Для борь­бы с ацидозом используют димефосфон* (30 мг/кг или 1 мл 15% раствора на 5 кг массы 3 раза в день в течение 1 мес). Назначают антиоксиданты: витамин Е (100-200 мг/сут), аскорбиновая кислота (500 мг/сут).

Таким образом, к настоящему времени накоплен большой опыт изучения мито­хондриальной патологии и способах коррекции выявленных митохондриальных дисфункций, сформировалось новое направление — митохондриальная медицина, а представленные в данном разделе сведения отражают лишь малую часть знаний огромной области патологии человека. Остаётся много невыясненных вопросов, затрудняющих разработку эффективных способов диагностики и лечения этих болезней, что особенно важно для педиатрической практики.

СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Вельтищев Ю.Е., Темин П.А. Наследственные болезни нервной системы. — М.: Медицина, 1998. - 496 с.

Николаева Е.А. Эффективность патогенетической терапии митохондриальных заболева­ний у детей // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. — 2004. — № 1. — С. 54.

Сухорукое B.C., Нарциссов Р.П., Петричук С.В. и др. Сравнительная диагностическая ценность анализа скелетной мышцы и лимфоцитов при митохондриальных болезнях // Архив патологии. - 2000. - № 2. - С. 19-21.

Anderson S., Bankier А.Т., Barrell B.G. et al. Sequence and organization of the human mito­chondrial genome // Nature. - 1981. - Vol. 290. - P. 457-465.

De Vivo D.C. The expending clinical spectrum of mitochondrial diseases // Brain Develop. — 1993. - N 15. - P. 1-22.

DiMauro S. Mitochondrial DNA medicicne // Biosci. Rep. - 2007. - Vol. 27(1-3). - P. 5-9.

Janssen R.J.R., Nijtmans L.G., Van den Heuvel L.P. et al. Mitochondrial complex 1: Structure, function and pathology //J. Inherit. Metab. - 2006. - Vol. 29, 4. - P. 499-515.

Mancuso M., Filosto M., Choub A. et al. Mitochondrial DNA-related disorders // Biosci. — 2007. - Vol. 27 (1-3). - P. 31-37.

Koehler C.M., Bauer M.F. Topics in Current Genetics: Mitochondrial function and biogenesis. — Berlin; Heidelberg: Springer, 2004. - P. 149-176.

Schapira A.H. Primary and secondary defects of the mitochondrial respiratory chain //J. Inhe­rit. Metab. - 2002. - Vol. 25. - P. 207-214.

Van den Heuvel L., Ruitenbeek W., Smeets R. et al. Demonstration of a new pathogenic muta­tion in human complex I deficiency: a 5-bp duplication in the nuclear gene encoding the 18 kDa (AQDQ) subunit // Am. J. Hum. Genet. - 1998. - Vol. 62. - P. 262-268.

Wallace D.C., Singh G., Lott M.T. et al. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy // Science. - 1988. - Vol. 242. - P. 1427-1430.

Глава 11

Дата добавления: 2015-06-04