Муковисцидоз

Синдром Швахмана-Даймонда

ПОРОКИ РАЗВИТИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Гипоплазия (код по МКБ-10 Q45.0) и эктопия поджелудочной железы (код по МКБ-10 Q45.8) сопровождаются нарушением экзо- кринной функции в сочетании с дефектами эндокринной или без них. Характерно раннее присоединение симптомов дефицита жиро­растворимых витаминов. Диагностика основана на ультразвуковом исследовании органов брюшной полости, определении активности эластазы в кале, данных копрологического исследования и липидо- граммы кала. Дополнительные исследования направлены на изуче­ние эндокринной функции.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Синдром Швахмана-Даймонда — это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся недостаточностью поджелудочной железы, нейтропенией, нарушением хемотаксиса нейтрофилов, АА, тромбоцитопенией, метафизарным дизостозом, задержкой физиче­ского развития. Распространённость составляет 1:50 ООО. Выявлен SBDS-ген (Shwachman-Bodian-Diamond syndrome-gene), на 7 хро­мосоме, в зоне 7qll, мутации которого приводят к развитию этого заболевания.

КОД ПО МКБ-10

К86. Другие болезни поджелудочной железы.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Манифестация происходит обычно в возрасте 3-5 мес после вве­дения прикорма, редко раньше. Возникают диарея до 4-10 раз в сут, часто интермиттирующего характера, обильный зловонный жир­ный стул. Аппетит резко снижен, быстро развивается дистрофия, возникает задержка физического и нервно-психического развития. Часто обнаруживают деформации скелета, признаки остеопении, сопровождающиеся спонтанными переломами. В периферической крови отмечают нейтропению, нормохромную и нормосидеремиче-

скую анемию, тромбоцитопению, сочетающуюся с геморрагическим синдромом. Печень плотная, с острым краем. Дети с синдром Швахмана-Даймонда подверже­ны бактериальным инфекциям дыхательной системы и кожи (бронхитам, пневмо­нии, абсцессам, псевдофурункулёзу, пиодермии).

Некоторые клинические симптомы (гипоплазия поджелудочной железы, стеа- торея, патология лёгких и печени) требуют исключения муковисцидоза. При синдроме Швахмана-Даймонда потовая проба и другие тесты на муковисцидоз отрицательны.

ЛЕЧЕНИЕ

Показаны высококалорийная диета с ограничением жиров, богатая белками, с добавлением среднецепочечных триглицеридов, заместительное назначение препаратов поджелудочной железы, своевременное антибактериальное лечение инфекций.

Муковисцидоз — моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена МВТР (муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости), характеризу­ющееся поражением экзокринных желёз жизненно важных органов, обычно имеющее тяжёлое течение и неблагоприятный прогноз.

КОД ПО МКБ-10

Е84. Кистозный фиброз.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Если оба родите­ля гетерозиготны по аномальному гену МВТР, вероятность рождения больного ребёнка равна 25% при каждой беременности. Частота случаев муковисцидоза в России составляет, по данным ГУ Медико-генетического научного центра РАМН, 1 на 10 000-12 ООО новорождённых.

Ген CFTR (cysticfibrosis transmembrane conductance regulator) расположен на длин­ном плече хромосомы 7 в области q31, имеет протяжённость около 250 000 пар нуклеотидов и включает 27 экзонов. CFTR относят к суперсемейству АТФ- связывающих протеинов. Это трансмембранный белок, расположенный на поверхности большинства эпителиальных клеток, функционирующий как цАМФ- зависимый хлорный канал. CFTR участвует также в регуляции других ионных каналов и мембранный транспорт. В настоящее время известно около 1200 мута­ций гена МВТР, наиболее частая для России мутация — AF508, вторая по частоте - CFTR dele 2,3.

ПАТОГЕНЕЗ

Мутации гена МВТР в гомозиготном состоянии приводят к нарушению синтеза белка, формирующего хлорный канал в мембранах эпителиальных клеток, обе­спечивающий пассивный транспорт ионов хлора. В результате данной патологии экзокринные железы выделяют вязкий секрет с высокой концентрацией электро­литов и белка.

Основные по тяжести — поражения бронхолёгочной системы и поджелудочной железы. Вовлечение дыхательных путей типично для муковисцидоза, но ранние лёгочные изменения обычно возникают после 5-7 нед жизни ребёнка в виде гипертрофии бронхиальных слизистых желёз и гиперплазии бокаловидных кле­ток. Нарушен механизм самоочищения бронхов, что способствует размножению патогенной микрофлоры и возникновению воспаления — бронхиолитов и бронхи­тов. Впоследствии развиваются отёк слизистой оболочки, вторичный бронхоспазм и уменьшение просвета бронхов, увеличение продукции вязкого бронхиального

секрета, прогрессивное ухудшение мукоцилиарного клиренса — возникает пороч­ный круг бронхиальной обструкции.

В патогенезе расстройств ЖКТ главную роль играют секреторные нарушения, в основе содержащие уменьшение водно-электролитного компонента и сгущение панкреатического сока, затруднение оттока и застой, приводящий к расширению выводных протоков, атрофии железистой ткани и развитию фиброза. Развитие указанных изменений в поджелудочной железе происходит постепенно, достигая стадии полного рубцевания к 2-3 годам. Происходит нарушение экскреции фер­ментов поджелудочной железы (липазы, трипсина и амилазы) в полость кишки.

Наиболее ранний и грозный кишечный симптом — мекониальный илеус (обту- рационная непроходимость терминального отдела подвздошной кишки вслед­ствие скопления вязкого мекония), развивающийся из-за панкреатической недо­статочности и дисфункций желёз тонкой кишки. Мекониальный илеус, по данным литературы, возникает у 5-15% больных (в среднем у 6,5%), его принято считать признаком тяжёлой формы муковисцидоза.

Изменения гепатобилиарной системы, обычно длительно протекающие бессим­птомно, отмечают практически у всех больных в разном возрасте.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Выделяют 3 формы муковисцидоза:

1) смешанную (75-80%);

2) преимущественно лёгочную (15-20%);

3) преимущественно кишечную (5%).

Некоторые авторы выделяют также печёночную форму, характеризуюуюся циррозом, портальной гипертензией и асцитом, изолированную электролитную (псевдосиндром Барттера), мекониальную непроходимость, атипичные и стёртые формы муковисцидоза.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

У большинства пациентов первые симптомы заболевания становятся заметны на первом году жизни, при этом до 6 мес заболевание манифестирует в 60% случа­ев. В неонатальном периоде муковисцидоз сопровождается признаками интести- нальной обструкции (мекониальный илеус), в ряде случаев перитонитом, связан­ным с перфорацией кишечной стенки. До 70-80% детей с мекониальным илеусом больны муковисцидозом. Длительная неонатальная желтуха, обнаруживаемая у 50% больных мекониальным илеусом, также может быть первым клиническим признаком муковисцидоза.

У детей грудного возраста отмечают следующие типичные симптомы данного заболевания:

❖ рецидивирующие или хронические респираторные симптомы (кашель или одышку);

❖ рецидивирующую или хроническую пневмонию;

❖ отставание в физическом развитии;

❖ неоформленный, обильный, маслянистый и зловонный стул:

❖ хроническую диарею;

❖ выпадение слизистой оболочки прямой кишки;

❖ затяжную неонатальную желтуху;

❖ «солёность» кожи;

❖ дегидратацию при жаркой погоде (вплоть до теплового удара);

❖ хроническую гипоэлектролитемию;

❖данные семейного анамнеза о смерти детей на первом году жизни или наличие сибсов со сходными клиническими симптомами;

❖ гипопротеинемию, отёки.

В старшем возрасте отмечают задержку физического развития, зловонный жирный стул, частые бактериальные инфекции дыхательных путей, признаки холестаза.

ДИАГНОСТИКА

В настоящее время диагноз муковисцидоза основывают на следующих критери­ях, предложенных di Sant'Agnese:

❖ хронический бронхолёгочный процесс;

❖ характерный кишечный синдром;

❖ повышенное содержание электролитов в поте;

❖ семейный анамнез (наличие братьев и сестёр, больных муковисцидозом). Достаточно сочетания любых 2 признаков. Разработаны и предложены для вне­дрения новые критерии диагностики муковисцидоза, включающие 2 блока:

о- один из характерных клинических симптомов, либо случай муковисцидоза в семье, либо положительный результат неонатального скрининга по иммуно- реактивному трипсину;

❖ повышенная концентрация хлоридов пота (>60 ммоль/л), или 2 идентифици­рованные мутации, либо значение разности назальных потенциалов в преде­лах от -40 до -90 мВ.

Диагноз считают подтверждённым, если имеет место хотя бы один критерий из каждого блока.

Для диагностики муковисцидоза используют ряд методов, различающихся по информативности и трудоёмкости. К ним относят определение концентрации натрия и хлора в поте, копрологическое исследование, ДНК-диагностику, измере­ние разности назальных потенциалов, определение активности эластазы-1 в кале.

Потовая проба

Наиболее надёжный и достоверный метод, «золотой стандарт» прижизненной диагностики муковисцидоза — потовая проба. У большинства здоровых детей концентрация натрия и хлора в секрете потовых желёз не превышает 40 ммоль/л. Интервал 40-60 ммоль/л считают пограничным, в этом случае потовую пробу следует повторить. При получении аналогичных повторных результатов постанов­ка окончательного диагноза требует тщательного анализа клинической картины. Хотя у большинства детей, больных муковисцидозом, концентрация хлора выше 80 ммоль/л, диагностическими при классической методике потового теста по Гибсону и Куку считают значения, превышающие 60 ммоль/л.

Генетическое тестирование

Генетическое тестирование на все возможные мутации, связанные с муковисци­дозом, технически невозможно. Если ни одну из 10 наиболее часто встречающихся в данном регионе мутаций обнаружить не удаётся ни в одной из хромосом пациен­та, вероятность диагноза муковисцидоза значительно снижается.

Тесты на недостаточность функции поджелудочной железы

Наиболее информативным и доступным следует считать тест на определение эластазы-1 в кале, объективно отражающий степень недостаточности экзокрин- ной функции поджелудочной железы и не зависящий от проводимого заместитель­ного лечения панкреатическими ферментами. При копрологическом исследовании обнаруживают повышение экскреции нейтрального жира, в липидограмме кала повышена общая экскреция липидов, триглицеридов, в меньшей степени — дигли- церидов и фосфолипидов.

Неонатальный скрининг

Концентрации иммунореактивного трипсина в крови новорождённых, стра­дающих муковисцидозом, в 5-10 раз превосходят содержание иммунореактивного трипсина у здоровых детей данного возраста. Для измерения его концентрации высушенные пятна крови новорождённых исследуют с помощью радиоиммунного или ферментосвязанного анализа (ELISA или ФСА) на 5-й и 21-й день жизни.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение муковисцидоза направлено:

о- на обеспечение адекватной эвакуации вязкой мокроты из дыхательных путей;

❖ борьбу с инфекцией дыхательных путей;

❖ компенсацию панкреатической недостаточности и обеспечение хорошего физического развития.

Показана высококалорийная диета, богатая белками, с умеренным ограниче­нием жиров, добавлением среднецепочечных триглицеридов. В раннем возрасте предпочтительно грудное вскармливание. Детям часто необходим дополнитель­ный приём хлорида натрия, особенно в жаркое время года или при потере жидко­сти (гипертермия, диарея, тахипноэ, повышенное потооделение).

Используют муколитики, например ацетилцистеин (от 30 мг/кг в сут в 2-3 при­ёма или на приём внутрь, ингаляционно 50 мг, т.е. 0,25 мл 20% раствора). При выраженном синдроме мукостаза возможно применение препаратов амброксо- ла [ингаляционно 1,0-1,5 мл в разведении 0,9% раствором натрия хлорида 1:1 (внутрь по 1,0-1,5 мг/кг в сут)].

Для коррекции ферментативной недостаточности поджелудочной железы назна­чают микрокапсулированные панкреатические ферменты креон* 10 000-50 000, панцитрат*. По рекомендациям ВОЗ начальная доза препаратов составляет 500- 1000 ЕД липазы на 1 кг массы тела в каждое кормление. Детям грудного возраста показано назначение 2500-3300 ЕД на 120 мл молока или молочной смеси, что примерно соответствует 400-800 ЕД липазы на 1 г жира в питании детей старшего возраста. Адекватную дозу ферментных препаратов подбирают индивидуально.

Частое развитие дефицита жирорастворимых витаминов требует дополни­тельного введения в следующих дозах: витамин А — 5-10 000 ME, витамин D — 400-2000 ME, витамин Е - 25 мг в сут детям до 6 мес, витамин К — 2-5 мг в сут. Наиболее эффективным считают применение водорастворимых форм витаминов.

Проводят коррекцию синдрома холестаза, антибактериальное лечение при пер­вых признаках обострениях бронхолёгочного процесса с учётом вида и чувстви­тельности выделяемой из бронхиального секрета микрофлоры.

Дата добавления: 2015-06-04