Наследственные ферментные повреждения эритроцитов

Наследственные мембранные дефекты эритроцитов

◊ Наследственный сфероцитоз — хроническое гемолитическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, может быть следствием спонтанной мутации. Дефект в молекуле спектрина — одного из белков плазмолеммы эритроцитов вызывает неустойчивость плазмолеммы, поэтому эритроциты приобретают сферическую форму и теряют пластичность.

◊ Наследственный овалоцитоз (эллиптоцитоз) — появление в периферической крови эллипсовидных эритроцитов, по-видимому, также вследствие повреждения спектрина.

◊ Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы — одно из наиболее частых наследственных заболеваний. Эта аномалия, сцепленная с Х-хромосомой, проявляется у мужчин и гомозиготных женщин.

◊ Недостаточность пируваткиназы имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, гемолиз возможен лишь у гомозигот.

Жизнь нормальных эритроцитов зависит от главного источника энергии — глюкозы. После проникновения в клетку происходит её превращение в лактат путём анаэробного гликолиза (90%) или через гексозомонофосфатный шунт (10%). У пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы наблюдают свободное окисление гемоглобина до метгемоглобина, затем образующего преципитаты в виде телец Хайнца. Самое частое клиническое проявление — острый гемолитический приступ в ответ на «оксидантный стресс», например, острую инфекцию или приём лекарств. Ятрогенные факторы, действующие в качестве оксидантов, — противомалярийные препараты, сульфаниламиды, фурадонин, ацетилсалициловая кислота и витамин К.

Диагноз недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ставят при наличии в мазке крови сморщенных и фрагментированных эритроцитов (часть из них содержит тельца Хайнца), и эритроцитов с небольшими краевыми дефектами, возможно, возникающими при разрушении телец Хайнца в селезёнке.

Гемоглобинопатии развиваются при нарушении синтеза глобиновых цепей, группы гема при этом нормальны. Существуют два основных варианта гемоглобинопатий.

● Гемоглобинопатии с продукцией аномальных глобиновых цепей в результате мутации генов. Группа включает носительство аномальных гемоглобинов (HbS, HbC, HbD и др.) и аномальных нестабильных гемоглобинов.

● Синдромы талассемии, когда сложные генетические дефекты приводят к нарушению количественного соотношения между глобиновыми цепями. Структура цепей гемоглобина не изменена.

Гемоглобинопатии вызывают снижение эритропоэза и продолжительности жизни эритроцитов. Таким образом, анемия имеет частично дизэритропоэтическую и частично гемолитическую природу. Гемоглобиновые варианты у 90% пациентов — следствие замены одного аминокислотного остатка в молекуле гемоглобина.

Серповидно - клеточная анемия — самый частый и важный вариант гемоглобинопатий (рис. 9-2). При серповидно-клеточной анемии возникает HbS. Его отличает от HbА замена остатка валина на остаток глутаминовой кислоты в 6-й позиции аминокислотной последовательности β-цепи.

Рис. 9-2. Серповидноклеточная анемия. Окраска по Романовскому–Гимзе (x600).

● Гомозиготы (HbSS) всегда имеют признаки заболевания. У гетерозигот (HbAS) 40–50% HbS, как правило, у них заболевание протекает бессимптомно до наступления тяжёлого аноксического (гипоксического) состояния. Такую разновидность болезни называют серповидно-клеточной аномалией эритроцитов. Её географическое распределение связано с распространением малярии, вызываемой Plasmodium falciparum. Носители гена серповидно-клеточной аномалии от малярии защищены.

● Серповидная форма эритроцитов — результат полимеризации деоксигенированных молекул HbS, в таком состоянии они складываются особым линейным способом. Серповидную трансформацию красных кровяных телец выявляют in vitro при добавлении к крови восстанавливающего (отнимающего кислород) вещества.

● Симптоматика появляется у гомозигот уже в 6-месячном возрасте. Развиваются хроническая гемолитическая анемия и рецидивирующие болезненные кризы, связанные с окклюзией мелких сосудов серповидными эритроцитами, ишемией тканей и инфарктами. Чаще других бывают поражены печень, селезёнка, кости, лёгкие, головной мозг и сетчатка глаз. Развитие кризов может быть спровоцировано инфекциями, физической нагрузкой, обезвоживанием и беременностью. Спленомегалия возникает в раннем детском возрасте. Позднее повторные кризы с инфарктами селезёнки приводят к её атрофии с выключением функций. Такие лица подвержены тяжёлым бактериальным инфекциям, особенно респираторным, у них могут развиться септицемия, менингит и остеомиелит. Тяжёлая инфекция способна приводить к гипоплазии костного мозга (апластическому кризу).

● Замена внутренних аминокислот возможна при трёх группах заболеваний.

◊ Анемии с нестабильным гемоглобином — самая большая группа. При замене аминокислотных остатков происходит повреждение места прикрепления гема. Нестабильный гемоглобин подвержен денатурации, в эритроцитах видны тельца Хайнца.

◊ HbМ-варианты представлены врождённой метгемоглобинемией. Характерен цианоз тканей вследствие неспособности метгемоглобина связывать кислород.

◊ Гемоглобины с изменёнными свойствами в большинстве случаев слишком прочно связывают кислород, что приводит к последующей гипоксии тканей и эритроцитозу.

Талассемии — гетерогенная группа наследственных заболеваний, в их основе — нарушение синтеза одной из полипептидных цепей глобина, что приводит к увеличению синтеза других цепей и развитию дисбаланса между ними. Накопление и отложение избыточно синтезированных цепей происходит в эритрокариоцитах костного мозга и эритроцитах периферической крови. Это вызывает повреждение клеточной мембраны и ускоренную гибель клеток. Дисбаланс синтеза глобиновых цепей ведёт к неэффективности эритропоэза, гемолизу эритроцитов и развитию гипохромной анемии различной степени тяжести. Обычно эти анемии нормохромные, гиперрегенераторные или регенераторные.

● Талассемии относят к количественным гемоглобинопатиям, структура цепей гемоглобина не изменена. Различают α- и β

● Подтверждение диагноза — измерение соотношения α- и β-цепей (в норме оно равно 1:1). Гомозиготная β-талассемия (большая талассемия) — очень тяжёлое заболевание. Гетерозиготная β-талассемия (малая талассемия) клинически менее значима.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Характерно появление соматической мутации полипотентной стволовой клетки. У потомков аномальной стволовой клетки (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов) определяют дефицит одного из семейств протеинов, связанных с клеточной мембраной. Небольшое снижение pH плазмы во время ночного сна ведёт к активации гемолиза и ночной гемоглобинурии. В почках накапливаются гранулы гемосидерина, их можно обнаружить в моче. Из-за повышенного выведения с мочой железа у таких пациентов часто выявляют дефицит железа. Диагностика основана на наличии повышенной чувствительности эритроцитов к лизису, опосредованному комплементом.

Приобретённые гемолитические анемии

Анемии, обусловленные экзоэритроцитарными факторами, — приобретённые, при них процесс эритропоэза не нарушен. Характерный внутрисосудистый гемолиз эритроцитов может иметь ауто- или изоиммунную природу, его вызывают механическое повреждение эритроцитов, лекарства, инфекционные агенты и иммунные реакции при инфекционных заболеваниях, гемолитические токсины, повышенная активность селезёнки.

Иммунные гемолитические анемии изоиммунного или аутоиммунного генеза проявляются некомпенсированным гемолизом — следствием иммунных реакций, направленных против изменённых или неизменённых антигенов эритроцитов.

● Аутоиммунные гемолитические анемии диагностируют преимущественно после 40 лет и у детей до 10 лет, при этом клетки иммунной системы синтезируют антитела к собственным неизменённым антигенам эритроцитов. Наиболее распространённая форма — аутоиммунная гемолитическая анемия, вызванная неполными тепловыми агглютининами. Заболевание может быть как идиопатическим, так и симптоматическим. Существуют анемия, ассоциированная с холодовым агглютинином, и анемия, ассоциированная с холодовым гемолизином (пароксизмальная холодовая гемоглобинурия). Симптоматические, или вторичные аутоиммунные гемолитические анемии развиваются на фоне лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных опухолей, инфекций, аутоиммунных заболеваний.

● Изоиммунные гемолитические анемии наиболее ярко представлены гемолитической болезнью новорождённых (фетальным эритробластозом) и трансфузионной гемолитической реакцией.

Маршевая гемоглобинурия — острое пароксизмальное заболевание, возникающее после долгих пеших переходов или длительного бега по твёрдой поверхности. Характерно механическое повреждение эритроцитов с развитием анемии. Травматическая фрагментация эритроцитов может возникнуть при прохождении через искусственные сердечные клапаны или повреждённые сосуды. Фрагментация эритроцитов и тромбоцитопения также бывают при микроангиопатической гемолитической анемии. Её наблюдают при тяжёлом гестозе у беременных, злокачественной артериальной гипертензии, тромботической тромбоцитопенической пурпуре и т.д.

Лекарственный иммунный гемолиз связан с синтезом антител к лекарствам или эритроцитам. Его вызывают различные препараты (пенициллины, хинидин, дигоксин, метилдопа, сульфаниламиды и т.д.).

Инвазия паразитов в эритроциты, вызывающая гемолитические нарушения, возможна при малярии и бартонеллёзе (лихорадке Ороя, или перуанской бородавке — болезни, вызываемой Bartonella bacilliformis в странах Южной Америки). У больных малярией гемолиз может быть внутри- и внесосудистым.

Анемии, вызванные гемолитическими токсинами, могут возникнуть при инфицировании патогенными бактериями (Clostridium welchii и Streptococcus pyogenes). Эти бактерии выделяют токсины, например, фосфолипазы, способствующие тяжёлому внутрисосудистому гемолизу. Гемолитические химикаты — фенилгидразин, соединения свинца, мышьяка и меди, сапонины (природные пенообразующие гликозиды), хлорат калия. При хронической интоксикации свинцом отмечают микроцитоз, пятнистую базофилию и гипохромию.

Анемия при гиперспленическом синдроме связана с повышенным разрушением эритроцитов в селезёнке.

Дата добавления: 2015-06-04