Безопасность и переносимость

Если реального превосходства в эффективности АРА перед ингибиторами АПФ доказать не удалось, то в отношении частоты побочных действий ингибиторы АРА имеют определенное преимущество перед ингибиторами АПФ Современные клинические рекомендации считают возможным использовать АРА после перенесенного ИМ у больных со сниженной функци

ей левого желудочка или признаками сердечной недостаточности в тех случаях, когда ингибиторы АПФ плохо переносятся [110]. В рекомендациях

по лечению больных, перенесших STИМ, отмечается, что из всех АРА с этой целью может использоваться лишь вальсартан.

44. Клиническая фармакология нитратов и нитратоподобных препаратов. Нитраты, или нитровазодилататоры (НВД), - группа ЛС, обладающих вазодилатирующими свойствами и различающихся между собой по химической структуре. Их объединяет механизм действия: в результате сложных химических превращений все НВД превращаются в оксид азота – вещество, являющееся аналогом так называемого зависимого от эндотелия релаксирующего фактора. NO активирует гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический гуанозинмонофосфат, который и обладает способностью расслаблять гладкомышечные клетки сосудов. К НВД относятся органические нитраты, а также сиднонимины. Из органических нитратов в настоящее время в клинике используют три ЛС: нитроглицерин (НГ), изосорбида динитрат (ИД) и изосорбида мононитрат (ИМН), являющийся естественным метаболитом ИД. Из сиднониминов в клинике используется молсидомин. После приема внутрь ИД и НГ в крови создаются достаточные концентрации этих ЛС и одновременно регистрируется отчетливый фармакологический эффект.

При регулярном применении нитратов развивается толерантность (привыкание). При применении всех НВД в организме образуется NO, который и определяет фармакологическую активность этих ЛС. Поэтому с фармакологической точки зрения механизм действия всех НВД одинаков и нет никаких оснований полагать, что у больного может быть эффективно одно ЛС из группы НВД и неэффективно другое. Однако клинические исследования показывают, что между различными препаратами из группы НВД могут наблюдаться весьма значительные различия в эффективности. Это является следствием ряда причин. Во-первых, биодоступность (т.е. полнота попадания ЛС в системный кровоток) различных препаратов НВД и различных лекарственных форм значительно различается.

Во-вторых, эффект НВД зависит не только (и, может быть, не столько) от концентрации ЛС в крови, сколько от скорости ее изменения. Так, лекарственные формы НВД, дающие резкий подъем концентрации ЛС в крови (например, таблетки НГ для приема под язык и аэрозоли) по выраженности эффекта существенно превосходят лекарственные формы, обеспечивающие постепенное повышение концентрации препарата в крови (классический пример – так называемые трансдермальные лекарственные формы нитратов).

В-третьих, механизм образования NO при применении различных НВД различен. Так, для образования NO при использовании ИД, ИМН и НГ требуется наличие сульфгидрильных групп (SH-групп). При регулярном приеме нитратов запасы SH-групп истощаются, вследствие чего фармакологическое действие может ослабевать. Это является одним (но далеко не единственным) из механизмов развития толерантности к нитратам. Для образования NO при применении молсидомина наличия SH-групп не требуется, поэтому развитие толерантности к этому ЛС может быть выражено не столь сильно, как к органическим нитратам.

Механизм действия НВД заключается в расширении сосудов (в первую очередь сосудов венозного русла). Это приводит к депонированию крови в венах и снижению так называемой преднагрузки на сердце. Последнее приводит к уменьшению конечного диастолического давления в левом желудочке и снижению потребности миокарда в кислороде. Именно этим объясняется наличие у НВД антиишемического и антиангинального действия у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Определенную роль в этом действии играет и прямое расширяющее действие НВД на коронарные артерии. Сосудорасширяющее действие НВД объясняет их эффективность у больных с застойной сердечной недостаточностью. Нитраты используют для лечения практически всех форм ИБС. Наличие выраженной антиангинальной и антиишемической активности позволяет с успехом использовать эти ЛС для профилактики и купирования приступов у больных стабильной стенокардией напряжения. При их приеме значительно увеличивается переносимость физической нагрузки, уменьшается количество приступов стенокардии.

В целом антиангинальная эффективность нитратов при стабильной стенокардии напряжения сопоставима с эффективностью антиангинальных ЛС других групп (антагонистов кальция, β-блокаторов). Однако следует отметить, что клиническая эффективность нитратов при стенокардии напряжения в значительной степени зависит от того, какое ЛС, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его применения.

Нитраты как антиангинальные ЛС используют также для лечения нестабильной стенокардии, вазоспастической стенокардии. В виде внутривенных лекарственных форм нитраты обычно назначают при остром инфаркте миокарда (ИМ), однако их влияние на прогноз этого заболевания доказать не удалось.

Ранее нитраты широко использовали для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью, однако в последнее время они были практически полностью вытеснены ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Нитраты не токсичны. Теоретически они могут вызывать метгемоглобинемию, однако это действие возможно лишь при применении их в дозах, в десятки раз превышающих терапевтические. Реальные побочные действия нитратов связаны с их способностью вызывать расширение сосудов. Чаще всего побочные действия проявляются головной болью, иногда достаточно интенсивной. При первом приеме нитратов головная боль появляется у большинства больных, при регулярном приеме она совсем проходит или ее интенсивность значительно уменьшается. Однако у некоторых больных при регулярном приеме нитратов интенсивность головной боли не уменьшается (как правило, у таких больных в анамнезе выявляются травмы головы); в этих случаях от приема нитратов приходится отказываться.

Выраженность головной боли в принципе не зависит от того, какое ЛС из группы нитратов применялось. Однако, по-видимому, есть некоторая зависимость головной боли от применяемой лекарственной формы. Недавно было показано, что выраженность головной боли при применении изосорбида динитрата средней продолжительности действия (нитросорбид), назначаемого 3 р/сут, была существенно больше, чем при назначении изосорбида мононитрата пролонгированного действия (оликард), назначаемого 1 р/сут.

При избыточном сосудорасширяющем эффекте нитраты могут вызывать головокружение, слабость. В редких случаях возникает тошнота. При значительном снижении АД может возникнуть коллаптоидное состояние. В последнем случае больного следует в первую очередь уложить, придать ногам приподнятое положение. Эта процедура значительно уменьшает выраженность сосудорасширяющего эффекта нитратов и практически всегда приводит к улучшению состояния. Коллапс в ответ на прием нитратов возникает обычно у больных, ранее их не принимавших, либо в тех случаях, когда у больных был длительный перерыв в приеме нитратов. Большинство противопоказаний к назначению нитратов являются относительными. Эти ЛС следует с осторожностью назначать людям с пониженным АД, однако у больных со стабильным состоянием гемодинамики четкой границы АД, ниже которой нитраты назначать нельзя, не существует. У больных с нестабильным состоянием гемодинамики, например, при ИМ, осложненном кардиогенным шоком, острой левожелудочковой недостаточностью, нитраты следует назначать с большой осторожностью и только под прикрытием ЛС, позволяющих контролировать уровень АД. Применение нитратов противопоказано при повышенном внутричерепном давлении, кровоизлиянии в мозг.

Применение нитратов может ухудшить состояние больных с выраженным пролабированием митрального клапана и увеличить степень регургитации у них. При обструктивной гипертрофической кардиомиопатии применение нитратов может увеличить степень обструкции и значительно ухудшить состояние больных, поэтому у таких больных использование нитратов нежелательно.

45. Клиническая фармакология диуретиков и антагонистов альдостерона.

Классификация, основные эффекты диуретиков и показания к их применению

Препарат	Основной эффект	Применение
I. Салуретики
1) петлевые
фуросемид (лазикс)	Мощный диурез, снижение ОЦК и АД, разгрузка сердца, выведение ядов	Выраженные отеки различного происхождения, гипертонический криз, отравление выводимыми через почки ядами
этакриновая кислота (урегит)	Выраженный диуретический эффект, ототоксичность	Гиперкальциемия, отеки различного происхождения, асцит
2) тиазидовые и тиазидоподобные
дихлортиазид (гидрохлортиазид, гипотиазид)	Снижение АД, умеренный диурез, снятие диуреза при несахарном диабете	Артериальная гипертензия, умеренные отеки, несахарный диабет, гиперкалиемия, глаукома
циклометиазид	Медленное гипотензивное действие	Отеки, артериальная гипертензия
клопамид (бринальдикс)	Вызывает повышение венозного тонуса	Артериальная гипертензия у больных, склонных к ортостатической гипотонии
оксодолин (гигротон)	Вызывает повышение венозного тонуса	Артериальная гипертензия у больных, склонных к ортостатической гипотонии
индапамид (арифон)	Вызывает снижение периферического сопротивления, антигипертензивный эффект в меньших дозах, чем необходимо для диуретического эффекта. Эффект через 1-2 недели и нарастает к 8-й неделе	Артериальная гипертензия, отеки
3) калийсберегающие
а) антагонисты альдостерона:
спиронолактон (верошпирон);	Медленное развитие эффекта (2-5 суток), малоэффективен при нормальном уровне альдостерона	Гиперальдостеронизм, артериальная гипертензия, сердечные отеки, гипокалиемия
б) блокаторы натриевых каналов
триамптерен	Умеренный диурез, угнетение секреции ионов калия в дистальных отделах нефрона	Умеренные отеки, гипокалиемия
II. Гидродиуретики (акваретики):
а) осмотические:
маннит;	Дегидратация тканей, мощный диурез, обеспечение загрузки нефрона, выведение ядов	Отек мозга, отек легких, лечение анурии, отравлений
мочевина;	-	-
калия ацетат;	-	Отеки, связанные с нарушением кровообращения
III. Другие диуретические средства:
а) кислотообразующие диуретики (аммония хлорид)	Диуретический эффект при метаболическом алкалозе,	Отеки отхаркивающий эффект
б) ингибиторы карбоангидразы: диакарб (фонурит)	Диуретический эффект при метаболическом алкалозе, эффективек при эпилепсии	Отеки (эффект слабый), глаукома, эпилепсия

Спиронолактон — конкурентный ан­тагонист рецепторов альдостерона. Пре­дотвращает действие альдостерона на специфические рецепторы, расположенные в дистальных почечных канальцах, миокарде и эндотелии сосудов. Влияние на почечные рецепторы приводит к бло­каде ионообмена калия на натрий, что сопровождается слабым усилением ди­уреза и натрийурезом с одновременной задержкой калия в организме. Это свой­ство используют при диуретической те­рапии для применения совместно с пет­левыми и тиазидными диуретиками. Блокада действия аль­достерона на рецепторы сердечной мышцы тормозит процессы фиброзирования и ремоделирования сердца и за­медляет прогрессирование ХСН. Влия­ние на рецепторы эндотелия сосудов сопровождается гипотензивным и вазопротекторным действием. При тяжелой декомпенсации и ухудше­нии течения ХСН спиронолактон мож­но применять в высоких (150—300 мг/сут) дозах в комплексе с другими ди­уретиками, в основном как калийсберегающее мочегонное средство. Включение спиронолактона в комплексное лечение позволяет преодо­левать рефрактерность к лечению у наиболее тяжелых пациентов с ХСН. При длительном поддерживающем ле­чении совместно с ингибиторами АПФ спиронолактон используют в малых до­зах (25—50 мг/сут) как нейрогормональный модулятор, улучшающий про­гноз и уменьшающий смертность боль­ных с ХСН. Во всех случаях спироно­лактон назначают либо однократно ут­ром, либо в 2 приема, но в первой половине дня. Основными побочными эффектами мо­гут быть гиперкалиемия, требующая контроля и гинекомастия (в 7—8% слу­чаев).

46. Клиническая фармакология противокашлевых и мукоактивных препаратов. Применяют при неудержимом кашле и тогда, когда кашель мешает обычному физическому состоянию, например, мешает спать. Однако подавление кашля мешает выделению мокроты и ухудшает состояние больных с хроническим бронхитом и бронхоэктазами. Взрослым возможно применение кодеин-содержащих препаратов.Кодеин (codeine) эффективное противокашлевое средство, но вызывает привыкание. Применяют при сухом и кашле, диарее, болях в грудной клетке; его не рекомендуют применять при БА, тяжелых поражениях печени и почек, лекарственной; и алкогольной зависимости.Противопоказание. Дыхательная недостаточность. Побочные эффекты. Запор, угнетение дыхания, особенно в больших дозах. Дозы и применение. 15—30 мг 2— 4 раза/сут. •Кодтерпин (Россия); табл. (кодеина 15мг).

Кодипронт (Heinrich Mack Nachf. GmbH & Бутамират (butamirate) Синекод (Novartis Consumer Healtin SA, Швейцария); р-р-капли для приема внутрь для детей (флак.), 5 мг/мл, 20 мл; сироп (флак.), 1,5 мг/мл, 200 мл. Леводропропизин (levodropropizine) Левопронт (Heinrich Mack Nachf. GmbH & Co. KG, Германия); р-р-капли для приема внутрь (флак.), 60 мг/мл, 15 мл; сироп (флак.), 60 мг/10 мл, 60 и 120 мл. Побочные эффекты. Сонливость, головокружение, головная боль, диспептические явления. Дозы и применение. Детям 2—12 лет — 1 мг/кг 1—3 раза/сут не более недели.Ацетилцистеин (acetylcysteine). Муколитик с одновременным отхаркивающим действием: ацетилцистеин применяют в виде ингаляций 20% раствора (по 3 мл 3 раза в день в течение 7–10 дней). Существуют лекарственные формы для перорального приема, внутримышечного и внутривенного введения. Показания. Затрудненное отделение мокроты (например, при бронхите, пневмонии, бронхоэктатической болезни), БА, муковисцидоз легких, осложнения при операциях на органах дыхания (профилактика). Противопоказания. Гиперчувствительность, БА с нормальным отхождением мокроты. Побочные эффекты. Тошнота. Взаимодействие. Фармацевтически несовместим с антибиотиками, протео-литическими ферментами, металлами, резиной (образуются сульфиды с характерным запахом, поэтому необходимо пользоваться стеклянной посудой). Дозы и применение. Ингаляционно по 2—5 мл 3—4 раза/день (в течение 15—20 мин).Амброксол (ambroxol) Лазолван р-р д/инг. и приема внутрь (флак.), 16 мг/2 мл, 100 мл;табл., 30 мг; сироп (флак.), 15мг/5 мл, 100 мл.Оказывает отхаркивающее действие, снижает вязкость мокроты, усиливает синтез и секрецию сурфактанта, увеличивает двигательную активность ресничек мерцательного эпителия и мукоцилиарный транспорт мокроты. Показания. Острые и хронические заболевания дыхательных путей с выде­лением вязкой мокроты, хронический бронхит, БА с затрудненным отхождением мокроты, бронхоэктатическая болезнь.

47. Клиническая фармакология антиагрегантов. Уменьшая агрегацию тромбоцитов, эти лекарственные средства не только тормозят образование тромбов в сосудистом русле, но и вызывают дезагрегацию уже агрегированных тромбоцитов, на которые антикоагулянты практически не действуют. Применение ацетилсалициловой кислоты в дозах 75—125 мг/сут оказалось высокоэффективным при вторичной профилактике тромбозов коронарных и церебральных артерии практически при всех атеросклеротических заболеваниях сосудов. В последнее время появились очень активные антитромбоцитарные средства (тиклопидин, клопидогрел), но особых преимуществ этих препаратов перед ацетилсалициловой кислотой в профилактики инсульта, ИМ и внезапной коронарной смерти пока не выявленоПоказания. Профилактика артериальных тромбозов и их осложнений; профилактика тромбоэмболических осложнений, в том числе после протезирования клапанов сердца, вторичная профилактика ИМ, ишемических инсультов и преходящих НМК (изолированно или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой); в составе комплексной терапии нарушений микроциркуляции; лечение и профилактика плацентарной недостаточности. Побочные эффекты. Тошнота, головокружение, головная боль, миалгия, артериальная гипотензия, прилив кро­ви к лицу с тахикардией; в редких слу­чаях утяжеление симптомов ИБС, ал­лергические реакции в виде сыпи, крапивницы. Возможно утяжеление течения мигрени. Обычно возникают при применении разовых доз, превышающих 100 мг. сохраняются в течение 8—10 сут после отмены препарата. Курантил Противопоказания. Острый ИМ, стенокардия, распространенный стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, субаортальный стеноз, декомпенсированная сердечная недостаточность, выраженная артериальная гипотензия, геморрагические диатезы, повышенный риск кровотечения, гиперчувствительность.

48. Клиническая фармакология антикоагулянтов. Гепарин (НФГ) – наиболее «старый» представитель группы антикоагулянтов, известен более 90 лет Гепарин представляет собой гетерогенную смесь полисахаридов, отличающихся друг от друга: молекулярным весом, фармакологическими свойствами, антикоагулянтной активностью. Только около трети молекул НФГ связывается с антитромбином III и обеспечивает его основной антикоагулянтный эффект. Отрицательные черты: связывается с белками плазмы, в т.ч. фактором IVтромбоцитов→инактивирует гепарин, вызывает тромбоцитопению (из-за образования АТ к комплементарному пептиду – IVф-р)-2-2,5% необходим контроль – коагуляционные тесты Низкомолекулярные гепарины Эноксапарин-NaНандропарин Ca меньше связываются с белками крови→концентрация относительно постоянна тромбоцитопения реже большая биодоступность при подкожном введении выше время действия (меньше инактивация) применяется преимущественно при енозном тромбозе, ИМ, стенокардия, экстракорпоральном кровообращении Отрицательные черты: высокая цена Эноксапарин (клексан) назначают подкожно в передне- или заднелатеральную поверхность брюшной стенки на уровне поясничной области. Инъекцию исполняют перпендикулярно кожной складке, место инъекции нельзя растирать. При гемодиализе препарат вводят в артериальную линию.В масштабных исследованиях клексана при ИБС выявлены высокая эффективность и безопасность клексана как при лечении острого коронарного синдрома, так и для профилактики тромбоза коронарного стента. Для профилактики венозных тромбозов у пациентов с умеренным риском развития тромбоэмболии — по 20 мг (0,2 мл) 1 раз в сутки; с высоким риском — 40 мг (0,4 мл) 1 раз в сутки.При хирургических вмешательствах у пациентов с умерен ным риском развития тромбоэмболии — 20 мг за 2 ч до операции, а затем по 20 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней; с высоким риском (ортопедия) — 40 мг за 12 ч до операции, а затем по 40 мг 1 раз в сутки в течение 7—10 дней. Для лечения тромбоза глубоких вен — по 1 мг/кг каждые 12 ч в течение 10 дней с одновременным назначением непрямых антикоагулянтов.Для предостереженья коагуляции в системе экстракорпоральной циркуляции при гемодиализе — 1 мг/кг (при 4-часовой процедуре) в артериальную линию в начале гемодиализа. У пациентов с высоким риском кровотечения дозу убавляют до 0,5 мг/кг.Препарат нельзя вводить внутримышечно.При передозировке можно использовать протамин сульфат (из расчета, что 1 мг протамина нейтрализует 1 мг клексана).Новый антикоагулянтный препарат Фондапаринукс (Арикстра) – первый синтетический селективный ингибитор активированного Х–фактора, одобренный к клиническому применению. Для активации антиромбина III гепарином достаточно только наличия высокоаффинного пентасахарида, синтетическая модифицированная молекула которого и представляет собой новый антикоагулянтный препарат – фондапаринукс (Арикстра). у НФГ имеется ряд существенных недостатков, затрудняющих его применение в клинической практике. Самый главный из них – вариабельность антикоагулянтного и антитромбинового эффектов, что обусловлено высокой степенью связывания НФГ с белками плазмы. Внутривенный (в/в) способ введения препарата предпочтителен, так как биодоступность при подкожном (п/к) способе введения еще ниже.

49. Клиническая фармакология иммуностимуляторов. Иммуномодуляторы эндогенного происхождения: а) Иммунорегуляторные пептиды, полученные из центральных органов иммунитета: Тактивин. Тималин. Тимоген. Имунофан. Миелопид. б) Цитокины. интерлейкины: Беталейкин,Ронколейкин факторы роста (эпидермальный, фактор роста нервов), колониестимулируюие факторы, хемотаксические факторы, Фактор некроза опухолей. в) Интерфероны: человеческий лейкоцитарный интерферон. Лейкинферон Лейкоцитарный интерферон для инъекций.Локферон Суппозитоферон Реаферон-ЕC Виферон Гриппферон Кипферон г) Иммуноглобулины:Комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП). Аффинолейкин II) Иммуномодуляторы экзогенного происхождения: вакцины «БЦЖ-Имурон» Ликопид Препараты растительного происхождения. III) Синтетические иммуномодуляторы: Полиоксидоний. Глутоксим Галавит Индукторы интерферона. Полудан Амиксин Неовир ЦиклоферонЙодантипирин Ридостин. Алпизарин.

50 .Клиническая фармакология иммунодепрессантов.

ИД действуют на ключевые этапы клеточного иммунитета и применяются, когда нужно подавить иммунные реакции:

1. Аутоиммунные заболевания, когда из-за дефектов в работе ИС происходит повреждение собственных тканей организма (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, гастрит, тиреотоксикоз, иммунное поражение печени, почек, поражение кожи)

2. При пересадке органов и тканей для предупреждения отторжения трансплантанта

3. Различные гиперчувствительные реакции, вызванные избыточным иммунным ответом: контактные дерматиты, бактериальная аллергия, микозы, заболевания, вызванные простейшими, глистами.

4. Применяют, как правило, при тяжелых заболеваниях.

Классификация иммунодепрессантов

1. Первое поколение – противоопухолевые цитостатики (циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат и др.)

2. Второе поколение – антилимфоцитарные сыворотки, глюкокортикоиды, α-аспарагиназа

3. Третье поколение - циклоспорин

4. Четвертое поколение – моноклониальные антитела (даклизумаб, базилик-симаб, миклофенолата мофентил)

1 .Цитостатики.

Противоопухолевые средства.

По механизму действия:

Циклофосфамид – алкилирующее средство

Азатиоприн, метотрексат – антиметаболиты(см.противоопухолевые)

ЦС – средства, которые блокируют клеточное деление т.к. нарушают образование и функции ДНК.Иммуннодепрессивное действие связано с а) подавлением пролиферации Т- и В-Л, б) торможение синтеза белков (в т.ч. и АТ)

Недостатки: неизбирательность действия – влияют на все быстроделящиеся клетки организма (нарушение кроветворения, изъязвление ЖКТ, значительное подавление противомикробоного и противогрибкового иммунитета. В целом – токсичность высокая. Наиболее активный и наименее токсичный в группе – азатиоприн. (Пролекарство, предшественник 6-меркаптопурина). В большей степени влияет на деление и активность Т-Л и мало влияет на В-Л.

Показания: ревматоидный артрит, СКВ, отторжение трансплантанта.

Ф.В. табл.

Дата добавления: 2015-06-25