Генетическая предрасположеность

БРОНХИАЛЬНАЯ ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬ

↑ ↑ ↑

Персистирующее воспаление Атопия Структурные изменения стенки бронхов

дыхательных путей

БГР служит кардинальным признаком болезни и, вероятно, пусковым механизмом. По мере прогрессирования болезненного процесса и выраженности симптоматики дыхательные пути (ДП) становятся более чувствительными к раздражению и реагируют даже на неспецифические стимулы. Дыхательная функция становится нестабильной с выраженными суточными колебаниями.

Формирование БА является результатом полиморфизма иммунорегуляторных генов, регулирующих синтез IgE-антител и эозинофильное воспаление.

Астма - мультифакториальное заболевание, т.е. в ее возникновении имеют значение генетические факторы (60-80%) и факторы окружающей среды. У ребенка риск заболеть БА в 3 раза выше, если один из его родителей болеет БА (особенно, если больна мать), и в 6 раз выше, если оба родителя страдают БА. Даже если оба родителя здоровы, вероятность болезни у ребенка составляет 19% (как новая мутация).

Определяющая роль наследственного фактора в формировании БА обусловливает высокий риск ее развития у родственников, особенно первой степени родства (родители, дети, братья, сестры).

Генотип определяет не только риск заболеть БА, но и форму, степень тяжести и скорость прогрессирования болезни. Общая схема выглядит следующим образом: риск заболевания (генетическая предрасположенность в сочетании с пренатальным воздействием АГ, поллютантов, инфекционных агентов) → индукция заболевания (поляризация лимфоцитов в сторону Тh-2 ответа с выбросом цитокинов соответствующего профиля) → формирование заболевания (острое воспаление → цитокины, АГ, поллютанты, питание, вирусы → хроническое воспаление) → прогрессирование заболевания (ремоделирование или морфологическая перестройка).

В целом, у человека из 22 пар аутосом 16 пар могут содержать ген, кодирующий признак, имеющий значение в возникновение аллергического ответа. В настоящее время рассматривают не менее 100-150 генов-кандидатов, ответственных за развитие БА. Известно как минимум 3 группы генов, участвующих в контроле аллергической сенсибилизации:

1. гены общего уровня IgE (атопии)

2. гены бронхиальной гиперреактивности (БГР)

3. гены развития воспаления (эозинофильного).

По локализации генов и их функциональной значимости подразделяют:

1. гены, кодирующие синтез цитокинов и хемокинов, ассоциированных с Th2-ответом: 5q23-q31: IL-4, IL-13; 17q11.2-q21, CC-хемокины.

2. гены, кодирующие рецепторы, ассоциированные с Th2-ответом: 11q13 - ген R-цепи высокоаффинного рецептора IgE; 5q23-q21 -гены R2-рецепторов IgE; 16p11.2-p.12.1 - гены рецептора IL-4.

3. гены, участвующие в распознавании антигенов: 6p21.1-p.23: HLA D7q35; 14q11: гены Т-клеточных рецепторов.

4. гены, кодирующие синтез медиаторов воспаления: 6p21.1-p23 - ФНО-а; 5q23-q31 - IL-3, IL-5, IL-9; 12q14-q24.33 - 5-липоксигеназа; STAT; SCF и др.; 20p13 - ADAM33 (дезинтегрин, металлопротеиназа 33) (гипертрофия гладких мышц, полиморфизм гена - БГР).

Контроль сенсибилизации осуществляется в основном генами, сцепленными с аллелями HLA класса II. Более широкое понимание генетики БА включает:

1. гены-индукторы болезни

2. гены, определяющие фенотип болезни

3. фармакогенетика БА (гены, связанные с ответом на противоастматическое лечение: полиморфизм генов ADRB2 и GCR (β-изоформы), гены ответа на антилейкотриеновые препараты)

4. гены, вступающие в интерреакцию с факторами окружающей среды:

· гены БГР

· гены, кодирующие повышенный синтез IgE

· гены, кодирующие повышенный синтез специфических IgE-антител

· гены, определяющие интенсивность эозинофильной инфильтрации

· гены, кодирующие активность клеток воспаления

· гены, вызывающие увеличение продукции оксида азота.

Самая главная («аллергическая») хромосома – 5 (5q23-q31). В ней располагаются 14 генов, кодирующих:

· синтез общего IgE

· активность β₂ адренорецептора (ADRB2)

· Т-клеточный рецептор (ТСR)

· активность глюкокортикоидного рецептора (GCR) - ответ на противовоспалительную терапию

· кластер генов, кодирующий синтез ИЛ-4 – главного медиатора аллергической реакции; ИЛ-3, -5, -9, -13.

· гены, кодирующие БГР (тесно связаны с уровнем IgE)

· гены синтеза других молекул, важных для развития БА и атопии (ген фактора регуляции уровня интерферона IRFI, ген фактора роста фибробластов FGF и др.).

В хромосоме 6 располагаются система HLA, гены, кодирующие белки, участвующие в возникновении пыльцевой сенсибилизации и IgE-специфического ответа на общие аэроаллергены, в синтезе ФНО-а (В7, В13, В21, В27, В35, DR5 и их комбинации).

В хромосоме 11 (11q13) находится ген, кодирующий FcεR_I – высокоаффинный рецептор тучных клеток для связывания IgE-антител.

В хромосоме 12 локализуются гены, кодирующие интерфероны, фактор роста тучных клеток, инсулиноподобный фактор роста, конститутивную форму синтазы оксида азота.

Дата добавления: 2015-06-25