ПАТОГЕНЕЗ. Это способность организма вырабатывать повышенное количество IgE-антител в ответ на низкие дозы аллергенов окружающей среды

Атопия

Это способность организма вырабатывать повышенное количество IgE-антител в ответ на низкие дозы аллергенов окружающей среды. Атопия выявляется у 80-90% детей, больных БА.

Реализация аллергической реакции, в какой бы ткани она не происходила, является IgE-зависимой и опосредуется отдельными медиаторами или комплексом действий этих медиаторов. Ключевая роль принадлежит немедленной IgE-зависимому типу аллергической реакции. В отличие от других иммуноглобулинов IgE-антитела гомоцитотропны, т.е. способны фиксироваться на клетках-мишенях собственного организма (на тучных клетках и базофилах - через высокоаффинный мембранный рецептор FcεRI, на эозинофилах, эндотелиальных и дендритных клетках, В-лимфоцитах - через низкоаффинный рецептор FcεRII). Свободный IgE циркулирует в крови недолго - период его полувыведения составляет 24-48 часов, быстро связывается с высокоаффинными рецепторами, поэтому в плазме его концентрация низка относительно других иммуноглобулинов. Фиксированных на мембранах клеток IgE сохраняет свою активность до 3-4 недель.

После первичного контакта с АГ (запускающее всю цепочку-каскад событие) развивается иммунологическая (первая) стадия аллергической реакции, завершающаяся выработкой IgE-антител (общие и специфические IgE-антитела являются основным иммунологическим маркером сенсибилизации). При этом взаимодействие макрофагов (антигенпрезентующих клеток - АПК) с АГ приводит к захвату последних, их переработке (фрагментации) соответствующими внутриклеточными ферментами до упрощенных пептидов. Далее происходит фиксация пептида к молекуле главного комплекса гистосовместимости II (HLA класса II) с его последующей подготовкой (процессингом) к связыванию и индукции соответствующих иммунных реакций (представлению) на Т-клеточном рецепторе (TCR) лимфоцитов.

В процессе своей активации макрофаги секретируют цитокины, которые в дальнейшем и создают среду для активации тех или иных субпопуляций Т-лимфоцитов, презентуя им генетически чужеродную субстанцию (АГ).

Если АГ, попавший в организм, имеет инфекционную природу, то в нормальных условиях иммунного ответа макрофаги секретируют в основном интерферон-γ, ИЛ-2, которые, воздействуя на Т-хелперы 0 (Тh0 - «наивные» - недифференцированные), приводят к поляризации последних в сторону Тh1-хелперов с дальнейшей активацией соответствующего клона В-клеток, далее – их трансформацией в плазматические клетки и последующим синтезом IgM- (первичный иммунный ответ) и IgG- (вторичный иммунный ответ) антител (АТ) или развитием аллергической реакции замедленного типа.

При взаимодействии макрофагов с неинфекционными (атопическими) АГ и после восприятия аллергена Тh0-лимфоцитами происходит самоактивация лимфоцитов с секрецией цитокинов, основными из которых являются ИЛ-4 (основной медиатор аллергии) и ИЛ-5 (активация эозинофилов, удлинение сроков их жизни в ткани), а также ИЛ-13. Под влиянием ИЛ-4 Тh0-лимфоциты поляризуются в субпопуляцию Тh2. Растворимая форма молекулы CD23, находящаяся на поверхности Тh2-лимфоцита, взаимодействует с рецепторным комплексом В-клеток, содержащим CD19, CD21 и CD81. Трансформация В-клеток в плазматические клетки завершается синтезом последними IgE-антител. В настоящее время доказано, что и сами СD4⁺ лимфоциты могут спонтанно приобретать Тh2-фенотип. При данных обстоятельствах плазматические клетки также секретируют IgE-антитела (реагины).

Накоплению эозинофилов в бронхиальной стенке способствуют ИЛ-3 и особенно ИЛ-5, а также ингибирование процесса апоптоза эозинофилов. Активация эозинофилов сопровождается повышенной секрецией ими медиаторов, среди которых преобладают высокотоксичные основные белки (главный основной протеин MBP и эозинофильный катионный белок ECP). Последний является одним из самых информативных маркеров аллергического воспаления. Эозинофилы сами способны активировать тучные клетки и, возможно, фибробласты.

Существенная часть общего IgE фиксируется высокоаффинными (высокочувствительными) рецепторами (FcεR₁) тучных клеток, расположенных в бронхиальной стенке и имеющих форму «рогатины» (на поверхности одной тучной клетки располагается до 2 000 рецепторов). Состояние организма, характеризующееся фиксацией IgE-антител к специфическим рецепторам на поверхности тучных клеток, обозначается как их сенсибилизация. Для активации рецептора и передачи сигнала несущей его клетке необходима агрегация FcεR1._. Она достигается при распознавании фиксированными к рецепторам молекулами IgE поливалентного АГ.

При повторном попадании АГ во внутреннюю среду организма на поверхности клетки-мишени (в данном случае тучной клетки) развивается специфическая реакция соединения АГ с уже фиксированными на клетке IgE-антителами («перекрестная сшивка»), приводящая к активации клеток с последующей специфической либерацией (высвобождением) медиаторов аллергии (патохимическая стадия аллергической реакции). Прежде всего, эта реакция приводит к повышению проницаемости клеточной мембраны для ионов кальция, благодаря чему последние проникают внутрь клеток и инициируют дегрануляцию тучных клеток.

При атопической БА воспалительный процесс инициируется именно дегрануляцией тучных клеток, а также базофилов, эозинофилов вследствие IgE-опосредованной аллергической реакции АГ-АТ, результатом чего является выход из цитоплазматических гранул медиаторов воспаления. Этот сигнальный каскад происходит очень быстро, в течение 1 минуты. Тучная клетка секретирует таким образом 3 группы веществ:

1. цитокины (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6, трансформирующий фактор роста TGF, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор GM-CSF)

2. преформированные медиаторы (гистамин, пептидогликаны: гепарин, хондроитинсульфат; протеиназы: триптаза, химаза, карбоксипептидаза, супероксиддисмутаза, роксидаза и т.д.)

3. вновь синтезируемые медиаторы (лейкотриены LTB₄, LTD₄, LTC₄, LTE₄; простагландины PG D₂ и F_2a, фактор активации тромбоцитов PAF; тромбоксан А₂).

Важнейшим источником вновь образуемых медиаторов являются фосфолипиды мембран тучных клеток. Активированная ионами кальция фосфолипаза С способствует образованию из фосфолипидов клеточной мембраны арахидоновой кислоты, имеющей в последующем 2 основных пути метаболизма: циклооксигеназный (образование простагландинов, особенно PG D₂, обладающего высокой провоспалительной активностью) и липоксигеназный (образование сульфидопептидных или цистеиновых лейкотриенов LТC₄, LТB₄ (клеточный аттрактант), LТD₄ (обладает очень высокой провоспалительной активностью).

Накопление ионов кальция внутриклеточно также приводит к активации протеинкиназы А, которая участвует в регенерации ряда липидных медиаторов аллергии и фосфорилирует белки, тормозящие активность тучных клеток.

Попав во внеклеточное пространство, высвободившиеся из тучной клетки активные вещества воздействуют на рецепторы гладкой мускулатуры бронхов, периферические нервные окончания (холинорецепторы), бокаловидные клетки и серозные железы, стенку бронхиальных сосудов, вызывая соответственно спазм гладкой мускулатуры, гиперсекрецию слизи, отек слизистой оболочки, повышенную проницаемость сосудов и, следовательно, внешние проявления аллергической реакции (ранняя или быстрая фаза) в виде бронхоконстрикции, сужения просвета бронхов. Эти же медиаторы (особенно PAF и LTB₄) ответственны за продолжительную активацию эозинофилов, тромбоцитов, Т-лимфоцитов и нейтрофилов, за развитие отсроченной аллергической реакции, усиление неспецифической гиперреактивности бронхов и формирование хронического воспаления.

По функциональным свойствам все перечисленные медиаторы представляют собой вещества, обладающие не только вазоактивным (отек, расширение сосудов), бронхоконстрикторным и выраженным провоспалительным действием. Они обладают также хемотаксическим эффектом, т.е. привлекают в очаг воспаления новые клетки иммунного воспаления для дальнейшего участия в аллергическом процессе (каскад).

Подготовка клеток воспаления к миграции из сосудов (трансэндотелиальная миграция) в ткань обеспечивается изменением кровотока в микрососудах и экспрессией молекул клеточной адгезии на эндотелии и лейкоцитах. Привлеченные в зону аллергического воспаления клетки-участники (локальная аккумуляция эозинофилов, базофилов, моноцитов, лимфоцитов, нейтрофилов) взаимоактивируются и начинают секретировать свой собственный спектр («репертуар») провоспалительных медиаторов. Действие этих клеток и их медиаторов формирует позднюю (отсроченную) фазу аллергической реакции, которая поддерживает аллергическое воспаление в ткани, способствует хронизации процесса, формирует и усиливает АГ-неспецифическую тканевую гиперчувствительность (повышение чувствительность не только к конкретному АГ, но и к разнообразным неспецифическим раздражающим воздействиям, таким как дым, газы, резкие запахи и т.д.).

Основную позицию среди клеток-участников в этот момент занимают эозинофилы, как источник высокоактивных медиаторов. Последние, воздействуя на тучные клетки, вызывают их дегрануляцию с выбросом преформированных и вновь синтезированных медиаторов. Помимо этого, эозинофилы способны непосредственно повреждать респираторный эпителий, что сопровождается его десквамацией, дисплазией, увеличением числа бокаловидных клеток. Поллютанты могут активизировать клетки бронхиального эпителия. Активация эпителиальных клеток выявляется в виде интенсивной экспрессии молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1) и секреции ими провоспалительных цитокинов и хемокинов. Более того, эпителиальные клетки сами являются источниками оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе, определение фракции которого в настоящее время используется для мониторинга эффективности базисного лечения и оценки уровня воспаления при БА.

В системе нервного контроля за тонусом бронхиального дерева важное место принадлежит нейропептидам: субстанции Р (нейротрансмиттер нехолинергических возбуждающих нервов – основной медиатор нейрогенного воспаления: индуцирует дегрануляцию тучных клеток) и вазоактивного пептида VIP (наиболее мощный эндогенный бронходилататор, с его усиленной деградацией может быть связано формирование гиперчувствительности дыхательных путей и рефлекторный бронхоспазм у больных БА). В реализации эффектов нейропептидов большое значение имеет активность нейтральной эндопептидазы NEP – энзима, находящегося на поверхности эпителиальных клеток бронхов, гладкомышечных и эндотелиальных клеток, содержащих рецепторы к нейропептидам. В норме NEP расщепляет и инактивирует нейропептиды, модулируя тем самым ответ клеток-мишеней.

Эндокринная регуляция осуществляется:

1. гипоталамус - гипофиз - надпочечники (кортиколиберин - АКТГ - кортикостероиды - лимфоцит) - преимущественно на гуморальное звено;

2. гипоталамус - гипофиз - тимус (соматолиберин - СТГ - тимус - лимфоцит) - преимущественно на клеточное звено;

3. гипоталамус - гипофиз - щитовидная железа (тиролиберин - ТТГ - тиреоидные гормоны).

Открытие опиатных нейропептидов и опиатных рецепторов в лимбической системе, гипоталамусе, секреторных клетках надпочечников и лимфоцитах продемонстрировало функциональное единство нейро-эндокринно-иммунного комплекса. Именно благодаря нейропептидам нервная и иммунная системы взаимодействуют друг с другом через общие сигнальные молекулы и рецепторы. Детскую БА характеризуют диссоциативные нарушения в этом комплексе в результате частоты интра- и перинатальной патологии.

Развитие клинических симптомов манифестирует патофизиологическую фазу аллергической реакции. В результате отека подслизистого слоя бронхов происходит сужение воздухоносных путей (их просвета). В этих условиях эпителиальный слой деформируется, нарушается его трофика, местами происходит десквамация эпителия. Накопившиеся в огромном количестве в подслизистом слое клетки воспаления начинают выходить через образовавшиеся пространства в слизистой оболочке в просвет бронхов. Как следствие раздражения, а затем гипертрофии и гиперплазии бокаловидных клеток и серозных желез возникает гиперсекреция слизи. Последняя из-за повышенного содержания в ней клеточных элементов становится вязкой, трудно отделяемой (слизистые пробки), а кашель - мучительным, мокрота плохо отхаркивается (ощущение «аrrest of the breath»). Утолщение базальной мембраны стенки бронха, происходящее за счет отека, еще более ухудшает трофику поверхностного эпителия и, следовательно, его дренажную функцию.

Вследствие периодического выброса медиаторов воспаления, обладающих бронхоконстрикторным действием, формируется гипетрофия гладкой мускулатуры бронхов, еще больше ограничивая воздухоток. При тяжелых формах БА мышечная масса в стенке бронхов возрастает более чем на 200%. Отмечено, что больше всего с тяжестью заболевания коррелирует именно гипертрофия гладких мышц бронхов.

С течением времени видоизменяются функции и спектр клеток, участвовавших в генерации иммунного воспаления и аккумулирующихся в слизистой оболочке дыхательных путей. Так, установлено, что эозинофильная инфильтрация постепенно уступает место миграции нейтрофилов, Th2-ответ сменяется Th1, что, безусловно, негативно отражается на биологических эффектах стероидов, применяемых в терапии.

С увеличением стажа болезни (обычно более 5 лет) макрофаги постепенно начинают трансформироваться в миофибробласты, которые под влиянием просклеротических факторов продуцируют коллаген, являющийся основой ремоделирования (морфологической перестройки) бронхиальной стенки. Это уже синдром хронической астмы. Воспаление постепенно распространяется на все слои как проксимальных, так и дистальных бронхов, но наиболее отчетливо представлены в бронхах среднего и мелкого калибра. Для ремоделирования бронхиального дерева характерна выраженная десквамация эпителия с оголением утолщенной базальной мембраны, а в ее ретикулярной части отмечается фиброзный процесс, гипертрофия гладких мышц и ангионеогенез (признак хронического воспаления). Воспаление носит персистирующий характер, даже при эпизодических симптомах, сохраняясь между обострениями.

Т.о., патогенез БА можно представить в виде айсберга. Основание айсберга – генетическая предрасположенность, более высокую позицию занимают клеточные маркеры, чуть выше (уже на границе с водой) располагаются тканевые изменения. Над уровнем воды (самая малая - видимая часть айсберга) находятся клинические проявления болезни.

Биологическими маркерами воспаления при БА являются:

1. морфологические (эозинофильная инфильтрация) и функциональные (высокотоксичные эозинофильные белки) изменения эозинофилов;

2. источник оксида азота в выдыхаемом воздухе (индикатор воспаления)

3. обратимая обструкция дыхательных путей

4. повышенный уровень сывороточного IgE

5. повышенные уровни ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5 в крови и лаважной жидкости бронхов.

Представленный выше механизм развития БА называется атопическим (IgE–опосредованным), встречаемый в детском возрасте до 90% случаев.

Инфекционно-зависимый механизм развития БА наиболее часто встречается у взрослых. Для его диагностики необходимо наличие инфекционного очага, который одновременно является и источником сенсибилизации. Развивается по той же схеме, что и атопический, с той лишь разницей, что инициирующим событием является АГ бактерий, грибов или вирусов.

Аутоиммунный механизм развития БА протекаетпо схеме: аутоаллерген → аутоантитело → иммунный комплекс и далее → IgE-опосредованный ответ. Обычно это самый тяжелый вариант астмы. Более того, любая астма всегда завершается аутоиммунным механизмом, т. к. с течением времени происходит ремоделирование бронхиальной стенки, а ее элементы становятся источником аутоаллергенов.

Описанные три варианта патогенеза БА можно объединить единым механизмом, а именно IgE-неконтролируемым ответом. Последнее обычно возникает в случае неполноценности супрессорной (цензорной) функции Т-лимфоцитов, несущих на своей поверхности клеточную детерминанту СD8⁺ в результате либо врожденного, либо приобретенного дефекта.

Дисгормональный механизм развития заболевания встречается в виде:

· дисовариального – эпизоды бронхообструкции возникают в критические периоды жизни;

· глюкокортикоидной недостаточности:

а) транзиторной (при лимфатико-гипопластическом диатезе)

б) ятрогенной (в результате нерационального применения глюкокортикостероидов - ГКС)

Бронхиальную астму можно представить и как биохимический дефект. β₂-адренорецепторы (β₂-АР) являются представителями трансмембранных рецепторов. Известно 3 типа β-АР (β₁, β₂, β₃), из которых в бронхиальном дереве доминируют β₂-АР. β₂–АР располагаются на поверхности гладкомышечных клеток бронхиального дерева и предназначены для восприятия эндогенных катехоламинов. В легких плотность β₂–АР увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов. β₂-агонисты повышают транспорт ионов через эпителий, частоту биения ресничек и, соответственно, мукоцилиарный клиренс. При чрезвычайно интенсивной стимуляции чувствительность β₂–АР уменьшается. При сохранении избыточной стимуляции происходит уменьшение числа рецепторов на поверхности клетки («down»-регуляция), что объясняет снижение эффективности лечения β₂–адреномиметиками. Стероиды повышают экспрессию β₂-АР за счет усиления генной транскрипции.

Возможны генетически обусловленный и приобретенный (в результате нерационального применения адреномиметиков) дефицит β₂–АР. При этом не происходит адекватной активации аденилатциклазы и как следствие не образуется достаточного количества внутриклеточного цАМФ, что препятствует активации протеинкиназы А и повышает внутриклеточные концентрации ионов кальция. В данной ситуации перевес берет другая внутриклеточная система, а именно происходит активация гуанилатциклазы (α-адренорецептор), способствующей синтезу цГМФ с последующим сокращением гладкомышечных волокон бронхов.

Стресс-индуцированная астма (реакция со стороны энкефалинов и энморфинов).

После рассмотрения механизмов, лежащих в основе БА, можно дать определение данному заболеванию.

Дата добавления: 2015-06-25