Генетика ребёнка и нарушения развития

Г лава 5

Рост и развитие — два тесно взаимосвязанных процесса форми­рования детского организма. Рост — генетически запрограммиро­ванный процесс увеличения массы и длины тела ребёнка, который неотделим от развития — процесса становления функциональных систем. По П.К. Анохину, рост — соподчинённый процесс разви­тия функциональных систем. Рост и развитие детского организма происходят на основе тесного взаимодействия генетической про­граммы, унаследованной им от родителей, а также гормональных факторов, рецепторов органов и тканей. Необходимым условием служит адекватное питание ребёнка.

Понимание процессов эмбрионального развития и механизмов генетического контроля отдельных его этапов в норме и особенно в условиях патологии необходимо как педиатру, так и врачу-генетику. Такая информация особенно существенна при рассмотрении эта­пов эмбриогенеза, в которых происходят нарушения генетических структур, реализующиеся во время развития плода и в постнаталь- ном периоде. Она позволяет глубже понять патогенетические меха­низмы возникновения различных врождённых и наследственных заболеваний.

Индивидуальное развитие — это одна из областей, где в наиболее своеобразной форме реализуются биологические закономерности.

Развитие, с одной стороны, определяет обширнейшая программа, записанная в нуклеотидных последовательностях дезоксирибону- клеиновой кислоты (ДНК), которая, однако, сама по себе не может вызвать развития сложных организмов, хотя генная регуляция про­является на всех этапах процессов роста и развития ребёнка — от оплодотворённого яйца до взрослого организма. С другой стороны, чрезвычайно важна встречная программа или система процессов, приводящих к гигантскому усложнению первичных половых клеток и их превращению в сложный человеческий организм. В ходе разви­тия происходит такой важный процесс, как избирательная актива­ция функции отдельных генов в разных клетках (программирование генетической информации). При этом реализация программы не носит однолинейного характера, а обеспечивает последовательную смену периодов развития, что достигается путём точного включе­ния и дерепрессии соответствующих генов. На определённом этапе

развития детского организма биологические закономерности опосредуются фак­торами социального характера (социальное развитие).

Вместе с тем многие природные свойства организма и интеллектуальные харак­теристики (способность к приобретению навыков, память, внимание, абстрактное мышление, способность к синтезу и анализу явлений и др.) генетически детерми­нированы.

Развитие ребёнка подразделяют на два периода — антенатальный (внутри­утробный) и постнатальный.

Общая продолжительность внутриутробного развития человека составляет в среднем 280 дней. Эмбриогенез подразделяют на стадии.

• 1-20-й день развития — бластогенез (преэмбриональный период). В это время протекают чрезвычайно важные морфогенетические процессы — активация определённых генов зиготы, индукция синтеза белков данной стадии, дробле­ние, рестрикция и детерминация тотипотентных клеток, дифференцировка клеток, формирование зародышевых листков и внезародышевых органов.

• 20-60-й день развития — ранний органогенез (эмбриональный период).

• 60-180-й день развития — фетальный период.

Некоторые авторы подразделяют бластогенез на два подпериода: проэмбрио- нальный (гаметогенез) и собственно бластогенез. В акушерстве используют упро­щённое деление: I триместр беременности (до 13-й нед) соответствует эмбрио­нальному периоду, II и III триместры — фетальному (плодному). В последнем выделяют ещё и перинатальный период (с 28-й нед беременности до 7-го дня периода новорождённости).

Разделение внутриутробного периода на эмбриональный (первые 6-8 нед бере­менности) и фетальный (после 6-8 нед беременности зародыш называют плодом) имеет важнейшее значение. Воздействие альтернирующих факторов на эмбрион может вести к эмбриопатиям и порокам развития, а воздействие тех же факторов в плодный период индуцирует фетопатии, для которых развитие врождённых пороков не характерно.

Бластогенез обозначают как первый критический период. На последующие 3-6 нед беременности приходится второй критический период — время макси­мальной уязвимости зародыша. На этом этапе происходит дальнейшая дифферен­цировка клеток и тканей (гистогенез), закладка и формирование органов, внешних и внутренних структур зародыша (морфогенез).

Первые деления дробления зародыша происходят за счёт генетической инфор­мации, накопленной ооцитом ещё в период оогенеза. Зародыш человека облада­ет достаточным запасом готовых белков, рибонуклеопротеиновых комплексов, необходимых для синтеза новых белков, а также питательных веществ и энерге­тических ресурсов, чтобы полностью обеспечить начальные этапы эмбриогенеза. Синтез белков, необходимых на этой стадии, происходит на матрицах РНК, синте­зированных в оогенезе, т.е. на хромосомах ооцита. Отсюда её название — материн­ская РНК. Переключение индивидуальной генетической программы с неё на геном самого зародыша происходит постепенно. Считают, что у зародыша человека этот процесс начинается только со стадии 4-8 бластомеров.

Начало раннего и позднего органогенеза (5-12 нед беременности) соответ­ствует стадии нейруляции, т.е. появлению нервной пластинки и закладке осевого комплекса органов.

В период раннего (активного) и позднего органогенеза решающая роль в про­цессах сегментации и возникновения первичной метамерии тела принадлежит особому семейству генов — генов факторов транскрипции, получивших название гомеобоксных. В этот период происходят важнейшие события: завершение про­цессов перемещения клеточных слоев (нейруляция), закладка осевого комплекса (хорда, нервная трубка, сомиты), выделение и формирование зачатков практи­чески всех органов и систем, формирование дефинитивной хориоаллантоидной плаценты. Эти существенные процессы морфогенеза требуют адекватной морфо- генетической активности всего наследственного аппарата зародыша.

Действие генов, контролирующих морфогенез и раннее развитие человека, изучено недостаточно, однако, по мнению ряда исследователей, в этот период экс- прессируется около 600 генов внутриутробного развития.

С 60-70-го дня развития эмбриона (13-40 нед беременности) органогенез, начавшись в эмбриональный период, переходит в плодный (фетальный), когда основными в морфогенезе становятся процессы гистогенеза. Дифференцировка клеточного и тканевого материала эмбриональных зачатков протекает параллель­но с процессами органогенеза. Последний включает в себя различные клеточные процессы (пролиферация, адгезия, апоптоз, дифференцировка клеток и др.). К 10-й нед основное формирование органов закончено, происходит «дозревание тканей» и увеличение органов в объёме. При этом дифференцировка клеточного материала проходит два основных этапа:

❖ неспецифическую дифференцировку, когда клетки различных зачатков отли­чаются друг от друга какими-то общими морфологическими признаками (форма, количество и тип органоидов, взаиморасположение); о- специфическую (тканевую или терминальную) дифференцировку — морфо­логическая, биохимическая и функциональная специализация клеток. Эмбриональный период — один из наиболее сложных и наименее изученных этапов развития организма. Суммарный вклад наследственных факторов в этот период, хотя точно не определён, составляет около 1200-1300 генов (13% всего генома), тем не менее это гораздо больше, чем в плодный период (примерно в два раза). По оценкам некоторых исследователей, не более 5-10% всех генов активны в каждую стадию развития, остальные репрессированы. На первых ста­диях после формирования бластоцисты преимущественно происходит экспрессия тканеспецифических генов. Во время перехода зародыша в стадию органогенеза активизируются органоспецифические гены, и наконец к началу функциониро­вания органов экспрессируются гены, регулирующие специфические функции специализированных клеток. Таким образом, гены, контролирующие раннее раз­витие, функционируют лишь на определённом этапе до достижения клетками или тканями конкретных этапов дифференцировки.

В детском организме дифференцировка клеток и фазы их интенсивного деле­ния протекают асинхронно: относительная масса недифференцированных тканей в организме уменьшается обратно пропорционально возрасту. Различные части организма ребёнка растут с неодинаковой скоростью. За весь период роста длина нижних конечностей увеличивается в 5 раз, верхних — в 4 раза, туловища — в 3 раза, окружности головы — в 2 раза. Длина ног значительно увеличивается в период первого вытяжения (6-9 лет) и в период пубертатного скачка. Масса мозга новорождённого составляет 25% массы взрослого человека, у 5-летнего ребён­ка — 90%, а у 10-летнего — 95%. Генная регуляция процессов роста и развития определяет способность детского организма возвращаться к заданной программе развития в тех случаях, когда прекращается неблагоприятное действие факторов внешней среды (гомеорезис по Уоддингтону, или канализирование роста).

Попытки найти математическое выражение сложных процессов роста и разви­тия детского организма привели к созданию различных моделей данного биологи­ческого явления и расчёту многочисленных индексов (сигмальные и центильные системы оценки роста, индексы пропорциональности роста и гармоничности раз­вития, индексы Кетле, Дю Ранта-Лайнера, индексы Чулицкой, Эрисмана, Бругша, Вервека и др.). В настоящее время для количественной оценки роста чаще исполь­зуют центильные шкалы. Узкой возрастной нормой считают диапазон признака, свойственный 50% здоровых детей данной возрастной группы и пола, нормативы темпов развития находятся в диапазоне 25-75 центилей. Предельные диапазоны нормальных колебаний ограничены 3-м и 97-м перцентилями.

Процессы развития детского организма контролируют регуляторные гены, функции которых стали проясняться в последние годы на основе выполнения про­граммы «Геном человека». Показано, что они изменяют характер своей деятельно­сти по достижении клетками или тканями определённых этапов дифференциров- ки — так называемые хроногены. Их мутации приводят к отклонению клеточных поколений и преждевременной или запоздалой дифференцировке. Другая большая группа — так называемые свич-гены (Switch-genes) (гены-переключатели) обе­спечивают переключение синтеза ряда белков развивающегося организма (пере­ключение синтеза эмбрионального гемоглобина на фетальный и взрослый типы, эмбриональных белков типа коллагена на коллаген взрослого типа, переключение синтеза иммуноглобулинов, Т-лимфоцитов и др.). Нарушение дифференциров- ки может вести к гетерохронным тканевым дисплазиям, при которых в органах можно обнаружить эмбриональные тканевые структуры (в почках, лёгких, мозге и других органах). Преждевременное завершение дифференцировки тканей может приводить к их раннему старению (например, при прогерии). Природу ряда других генов только начинают раскрывать (система генов, определяющих пространствен­ную форму и архитектонику органов и организма в целом).

Интенсивные исследования генной регуляции роста как в норме, так и при патологии (особенно в онкологии) привели к открытию системы гомеобокс- генов, кодирующих синтез тканеспецифических белков на определённых этапах развития организма (боксированные участки ДНК). Система этих генов состоит из семейств в виде множества копий последовательностей ДНК. Предполагают, что их экспрессия приводит к синтезу белков, связывающихся с ДНК и образу­ют комплексы (эпиконы), которые таким образом оказывают регулирующее и координирующее влияние на развитие организма. Семейства гомеобокс-генов (кластеры) реагируют на факторы внешней среды и влияют на функционирова­ние других генов человеческого генома, изменяя экспрессию различных генов (эпигеномное и модифицирующее действие). У человека выделены четыре группы (класса) гомеобокс-генов (НОХ-гены А, В, С, D), каждый из которых состоит из серии тесно сцепленных генов. Спектр кластеров из 39 генов удивителен тем, что большинство НОХ-мутаций разрушительно, при этом эмбрион нежизнеспособен. Так, НОХВ-класс, локализованный на хромосоме 17, оказывает влияние на экс­прессию генов гистонов (Н1-Н;), Т-клеточных рецепторов (р- и у-цепи) коллагена 1А2, фактор скорости роста (GCF-1) и др. Мутации гомеобокс-генов хромосомы 7 (НОХА-гены) могут нарушать морфогенез черепа и лица (черепно-лицевые дизо- стозы, краниостенозы, синдром Гольденхара и др.).

НОХ-2 — основной класс генов системы гомеобокса, локализованный на хромо­соме 17qll-q2, включает множество генов клеточного роста и клеточной диффе­ренцировки, гены коллагена 1А1 (характерен для тканей на ранних стадиях разви­тия), гены рецептора для эпидермального фактора роста, соматотропного гормона (СТГ), гастрина, плацентарного лактогена, гены рецептора роста нейронов, тими- динкиназы, ген процессинга ядерной РНК И2, ген р-пептида хрусталика. Мутации в генах гомеобокса НОХ-2 ведут к нарушению роста и различным дизморфиям.

Класс генов НОХ-3, локализованный на хромосоме 12qll-q21, включает гены INT-1 (гомолог онкогена молочной железы), коллагена 2А1, ген главного белка волокон хрусталика (MIP). Обнаружены и другие кластеры генов: РАХ-гены, MSX2, EMX2,ZIC2 ZIC3-reHbi, SOX-гены и др. Таким образом, во внутриутробном периоде функционируют несколько семейств генов развития, в том числе и уча­ствующих в формировании листков мезодермы. В последние годы обнаружены гены, в совокупности управляющие формообразовательными процессами ряда органов через систему эмбриональной индукции, дифференцировки, с которой теснейшим образом связан морфогенез. В нормальных условиях эта связь выража­ется в чёткой скоординированности индукции и дифференцировки.

На рост и развитие оказывают влияние гены половых хромосом. Известно, что при аномалиях половых хромосом эти показатели могут меняться (синдром моно- сомии ХО — синдром Шерешевского-Тёрнера), сопровождаться задержкой роста, синдром XXY (синдром Клайнфельтера) — высоким ростом. Несколько генов на хромосоме Y контролируют рост и созревание (локус STA), развитие мужских гонад (гены TDF), процессы сперматогенеза. Транслокации соответствующих локусов Y-хромосомы на Х-хромосому могут сопровождаться образованием кариотипа XX у мужчин, а делеция локуса TDF обнаружена у женщин с XY-кариотипом.

Все периоды внутриутробного онтогенеза от момента оплодотворения до момента рождения находятся под генетическим контролем плода при тесном взаимодействии с организмом матери (питание, метаболизм, структурные осо­бенности). Максимальный рост происходит в первые 3-5 мес внутриутробного развития. На 20-й нед скорость роста составляет 2,5 см в нед, в то время как макси­мум прироста массы тела отмечают в последние недели беременности. Реализация генетической программы дифференцировки роста клеток и их миграции — опреде­ляющая в общем морфогенезе плода, который завершается к 8-й нед развития. В определённые фазы максимального роста и дифференцировки органов и тканей (критические периоды эмбриогенеза) они становятся высоко чувствительными к повреждающим факторам внешней среды и формированию врождённых пороков. Ранний критический период колеблется от 20-го до 70-го дня после образования зиготы. Рост и развитие зависят от гормональных влияний как самого плода, так и матери. Синтез СТГ у плода наблюдается уже к концу первого триместра беременности. Материнский инсулин при наличии у женщины сахарного диабета приводит к рождению крупных детей. Влияние гормонов щитовидной железы начинается в подавляющем большинстве случаев после рождения, к концу перво­го года жизни ребёнка. Как в эмбриональном, так и в фетальном периодах вклю­чение и репрессия конкретных генов (хроногенов) определяет синтез белков и его интенсивность, образование класса липопротеидов, синтез гликопротеидов и других биологически важных химических соединений, так же как и синхронность переключения синтеза фетальных белков на более зрелые формы. С функциони­рованием свич-генов связано переключение синтетических процессов в клетках с эмбрионального на постнатальные типы. Тесное взаимодействие генетического потенциала плода и материнского генотипа и фенотипа определяют в целом рост и развитие плода и процессы постнатального развития ребёнка. Соотношение генетических и средовых факторов в вариации массы и длины тела при рождении составляют примерно 20:80.

Фетальная задержка роста и массы тела может быть связана со многими фак­торами: наследственными заболеваниями обмена веществ, хромосомными ано­малиями, болезнями матери, плацентарной недостаточностью. Маловесные дети с внутриутробной гипотрофией не включаются в процессы канализирования и растут медленно. Недоношенные дети при отсутствии у них врождённых пороков развития приобретают ускоренные темпы роста, и показатели их массы и длины тела достигают показателей доношенных детей к 3 годам жизни.

В постнатальном периоде соотношение факторов окружающей среды и геноти­па меняется. Оно особенно заметно в так называемые критические периоды, когда преобразуются функции систем и органов ребёнка. В соответствии с критериями периодизации роста и развития условно выделяют следующие периоды постна­тального развития:

❖ неонатальный (0-28 дней);

❖ грудной (1-12 мес);

❖ раннего детства (1-3 года);

❖ первого детства, или дошкольный (4-7 лет);

❖второго детства, или младший школьный (8-12 лет для мальчиков и 8-11 лет для девочек);

<> подростковый (13-16 лет для мальчиков и 12-15 лет для девочек);

ф юношеского возраста (17-21 год для юношей и 16-20 для девушек);

❖ зрелого возраста;

❖ пожилого и старческого возраста.

При переходе к внеутробной жизни наступает метаболическая и функцио­нальная адаптация, наблюдается потеря и восстановление массы тела в периоде новорождённости. В конце первого года жизни и на втором году наступает пере­ход на внематеринское питание, происходит интенсивный рост и повышение процессов энергообмена. В дошкольный период устанавливается относительная стабилизация скорости роста с периодом вытяжения в конце этого этапа, одно­временно завершается миелинизация нервных путей. Этап пубертатного развития характеризуется половым созреванием, интенсификацией обменных процессов под влиянием гормональных факторов, происходит скачок роста и окончательное формирование фенотипа.

Сравнение возрастной динамики наследственно-средовых соотношений с дина­микой скорости роста, показателей физического развития позволяет заключить, что вклад генетических факторов возрастает в периоды ускорения роста (особенно в пубертатный период). Начало полового созревания ассоциируется с увеличе­нием секреции гонадотропных гормонов гипофизом, что стимулирует развитие фолликулов яичников и семенных канальцев. Синтез эстрогенов у обоих полов остаётся относительно постоянным и низким до 7-летнего возраста, после чего начинает возрастать. В начале полового созревания у девочек резко возрастает секреция эстрогенов и приобретает циклический характер. У мальчиков интенси­фицируется секреция тестостерона. В пубертатный период как у мальчиков, так и у девочек наблюдается повышенная продукция андрогенов надпочечниками. С андрогенами связано формирование вторичных половых признаков. Генетические факторы влияют на сроки появления первой менструации. Коэффициент корре­ляции возраста начала первой менструации у матерей и дочерей составляют 0,4. На длину тела детей в периоде зрелости прослеживается большее влияние роста отца, чем длины тела матери, однако на массу тела большее влияние оказывает фенотип матери, хотя коэффициенты корреляции невысокие, около 0,3. В среднем корреляции средней длины тела родителей и длины тела детей относительно высо­кие — 0,63. Следует отметить значительные вариации сроков появления ядер око­стенения у мальчиков и девочек, что связывают с различным вкладом генетиче­ских факторов в их формирование (ранняя или поздняя оссификация). По срокам появления ядер окостенения девочки отчётливо опережают мальчиков.

Нарушения развития

Выявление причин задержки развития детей — чрезвычайно актуальная проблема педиатрии. Частота отклонений в развитии детей довольно высока: у новорождённых пороки развития встречаются в 5% случаев, задержки нервно- психического развития — 3%, наследственные болезни — 1% и хромосомные ано­малии — 0,5%. При этом в структуре нарушений внутриутробного развития кли­нически наиболее значимые врождённые пороки развития, среди этиологических факторов которых на долю мутаций единичных генов приходится 14-17%, хромо­сомных и геномных мутаций — 9-10%, комплекса воздействий (мультифактори- альные пороки) — 40-65% и 2-5% индуцировано тератогенными факторами.

Во время обследования новорождённых с необычными физическими данными необходимо и важно тщательно собирать анамнез, даже если он оказывается нега­тивным. Для идентификации синдрома необходимо тщательное измерение роста, массы тела и окружности головы. Соответствующие лабораторные тесты могут быстро выявлять метаболический ацидоз. Необходимо выполнять хромосомный анализ. Внутренние аномалии можно идентифицировать с помощью сонографии, компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Взаимосвязь дисморфологических изменений и тератогенных факторов представ­лена в табл. 5-1.

Задержка может касаться физического развития, нервно-психического или их одновременного сочетания.

Физическое развитие детей — многоэтапный динамический процесс измене­ний морфологических и функциональных признаков организма, обусловленных взаимодействием наследственных и средовых факторов. Для оценки физического развития детей используют соматометрические (антропометрические), сомато- скопические и функциональные показатели. Оценку антропометрических данных чаще проводят по центильным таблицам (уровню и гармоничности). Средний уро­вень развития оценивают, если показатели длины тела попадают в 25-75 центилей включительно.

По данным некоторых исследователей, количество низкорослых детей достигло 8% в общей детской популяции. Задача педиатра — уловить чрезмерное замед­ление темпов роста, выходящее за пределы нормальных вариаций, т.е. менее 25 центилей для соответствующего возраста и пола, провести полные антропоме­трические исследования в динамике роста. Низкий рост, связанный с наследствен­ными факторами (дефицит гормона роста, аномалии гипофиза, аплазия турецкого седла, голопрозэнцефалия и др.), необходимо дифференцировать от состояний, обусловленных конституциональной задержкой роста, изолированного дефицита соматотропного гормона (истинный дефицит, аномалии структуры гормона, пато­логия рецепторного аппарата и др.), однако в ряде случаев (например, при синдро­ме Ларона) можно наблюдать низкий рост при высоком уровне СТГ в крови.

Большинство хромосомных болезней и наследственных синдромов ассоцииро­вано с задержкой роста и многообразными дизморфиями (синдром Шерешевского- Тёрнера, Дауна, синдром Дубовитца, синдром Секелля, Сильвера-Рассела и др.). Существует множество патологических состояний, сопровождающихся дисмор- фическим телосложением, которое обращает на себя внимание при первом взгляде на ребёнка и часто сочетается с низким ростом из-за деформаций позвоночника и нижних конечностей: разнообразные формы остео- и хондродисплазий, раз­личные типы мукополисахаридозов, муколипидозов, рахитоподобные наслед­ственные заболевания, протекающие под маской обычного рахита, сколиозы, миелодисплазии и др.

Для того чтобы предположить генетическую природу задержки роста и низ- корослости, кроме факторов недостаточного питания и дефектов воспитания, необходимо исключить инфекционные процессы (внутриутробные инфекции, хронические воспалительные заболевания).

В структуре отклонений физического развития у детей состояний, сопрово­ждающихся высоким ростом, гораздо меньше, чем низкорослости.

О высокорослости ребёнка можно говорить в тех случаях, когда длина тела находится в пределах 75-90 центилей роста, при патологическом высоком росте длина тела превышает 95-97 центилей. Превышение величины роста более 99 центилей определяют как гигантизм. Патологический высокий рост встречается у детей в 10 раз реже, чем карликовость.

Высокорослость может быть конституциональной, однако чаще обусловлена хромосомной патологией и рядом наследственных моногенных болезней — пато­логическая высокорослость (болезнь Марфана, синдром Клайнфельтера, синдром XYY, синдром ломкой хромосомы X, гомоцистинурия и др.). Следует иметь в виду, что это состояние может быть обусловлено приобретёнными факторами: гипер-

Таблица 5-1. Связь сроков воздействия и развивающейся патологии при некоторых пороках раз­вития

Ткань	Порок развития	Локализация дефектов	Время воздействия (до срока)
Центральная нервная	Анэнцефалия	Прекращение развития передних отде­лов нервной трубки	26 дней
система	Менингомиелоцеле	Прекращение развития части заднего отдела нервной трубки	28 дней
Лицо	Расщелины губы	Нарушение сращения губы	36 дней
	Расщелины верхнего нёба	Нарушение слияния верхнечелюстных нёбных пластин	10 нед
	Бронхиогенные синусы и/или кисты	Нарушение инвалюции жаберных щелей	8 нед
Кишечник	Атрезия пищевода + трахео- эзофагеапьная фистула	Нарушение формирования латераль­ной перегородки между передней эмбриональной кишкой и трахеей	30 дней
	Атрезия прямой кишки + фистула	Нарушение формирования перегород­ки, делящей клоаку на прямую кишку и урогенитапьный синус	6 нед
	Атрезия двенадцатиперстной кишки	Нарушение реканализации двенадца­типерстной кишки	7-8 нед
	Незавершённый поворот кишечника	Нарушение поворота петли кишечни­ка, приводящего к смещению слепой кишки вправо	10 нед
	Омфалоцеле	Нарушение возврата средней эмбрио­нальной кишки из желточного мешка в брюшную полость	10 нед
	Дивертикул Меккеля	Нарушение облитерации желточного протока	10 нед
	Диафрагмальные грыжи	Нарушение закрытия плевроперитоне- ального канала	6 нед
Мочевая система	Экстрофия мочевого пузыря	Нарушение миграции инфраумбили- кальной мезенхимы	30 дней
	Двурогая матка	Нарушение слияния нижней части мюллеровского протока	10 недель
	Гипоспадия	Нарушение слияния уретральных скла­док (labia minora)	-
	Крипторхизм	Нарушение опущения яичек в мошонку	7-9 мес
Сердце	Транспозиция магистральных сосудов	Нарушение развития перегородки сер­дечной луковицы	34 дня
	Дефекты межжелудочковой перегородки	Нарушение сращения межжелудочко­вой перегородки	6 нед
	Открытый артериальный проток	Нарушение заращения артериального протока	9-10 мес •
Конечности	Аплазия лучевой кости	Нарушение развития лучевой кости	38 дней
	Тяжёлая синдактилия	Нарушение разделения пальцев	6 нед
Смешанные	Циклопия, голопрозэнце- фалия	Нарушение развития прехордальной мезодермы	23 дней

функцией гипофиза, эозинофильной аденомой и другими опухолями гипофиза, травмой гипоталамического отдела мозга и др.

Ускоренный рост, особенно в периоды физиологического вытяжения, должен вызывать тревогу врача, потому что отклонения от линейного роста сопряжены с асинхронией развития внутренних органов и особенно сердечно-сосудистой системы. Это повышает риск развития различных функциональных нарушений и заболеваний.

При оценке сроков появления половых признаков необходимо учитывать влияние наследственности, климато-географических особенностей, социально- экономических условий, в том числе питания и степени урбанизации. Половое созревание у мальчиков начинается в 11,5-12 лет, у девочек - в 10-10,5 лет, про­должается в среднем около 5-6 лет и проходит ряд стадий. Оценку стадий полово­го развития проводят чаще всего по Таннеру.

Основные причины задержки полового развития (см. «Причины задержки физи­ческого развития») — наследственные заболевания (синдромы Клайнфельтера, Шерешевского-Тёрнера), конституциональные, мальабсорбции, тяжело проте­кающие соматические заболевания, эндокринные расстройства.

Основные причины преждевременного полового созревания:

❖ истинное (полное) - церебральные формы, гипоталамическая дисфункция, конституциональное (идиопатическое);

❖ ложное (неполное) — врождённый адреногенитальный синдром.

Для диагностики используют оценку уровня полового созревания, физического развития, исключение соматических заболеваний, консультации эндокринолога, гинеколога, по показаниям невропатолога, генетика.

Нервно-психическим (психомоторным) развитием называют качественное изменение психических, речевых и двигательных функций, отражающее уровень биологического созревания ребёнка. Нервно-психическое развитие включает в себя становление психической деятельности, формирование двигательной актив­ности.

Умственная отсталость — самая частая причина детской инвалидности. На неё приходится по крайней мере треть всех стойких нарушений здоровья и социаль­ной дезадаптации. Около 20 синдромов задержки нервно-психического развития наследуются в сцеплении с Х-хромосомой.

Задержку психомоторного развития можно заподозрить при несоответ­ствии его соответствующему возрасту. С 5-летного возраста применяют различные шкалы для оценки психического развития ребёнка, однако желательно, чтобы исследование проводили психологи и психиатры. Используют методики и шкалы А.Р. Лурия, Д. Векслера, Равена и др.

Наиболее частые причины отставания ребёнка в умственном развитии — хромосомные болезни унипарентальной хромосомной изодисомии (синдромы Прадера-Вилли и Ангельмана). Олигофрения может быть связана со следующими состояниями:

❖ задержкой развития мозга в пренатальном периоде;

❖ нарушениями миграции нейронов;

❖ малыми аномалиями мозга микро- или макроцефалией, гидроцефалией;

❖ сложными (комбинированными) пороками развития;

❖ гемолитической болезнью новорождённых и билирубиновой энцефалопатией;

❖ врождённым гипотиреозом и другими эндокринопатиями;

❖ наследственными моногенными болезнями с поражением центральной нерв­ной системы (ЦНС) (фенилкетонурия, органические ацидемии или ацидурии, подострая некротизирующая энцефаломиелопатии Лея и др.);

❖ митохондриальными болезнями;

Ф мальабсорбцией и дефицитными состояниями;

-о соматическими заболеваниями, протекающими с длительным нарушением функции органов;

❖ инфекциями;

ъ социальными причинами.

У детей старшего возраста и подростков, помимо олигофрении, следует обра­тить внимание на отклонения в поведении, которые могут сочетаться с умеренной олигофренией. Особенно часто встречают синдром дефицита внимания с гиперак­тивностью, аутизм. Разработаны программы диагностического обследования на выявление риска развития у ребёнка умственной отсталости.

При обследовании детей с задержкой психомоторного развития учитывают данные анамнеза, результаты объективного обследования, лабораторные данные, консультации специалистов, углублённое стационарное обследование.

Основные причины задержки психомоторного и умственного развития у детей раннего возраста:

❖ пренатальные, неонатальные, натальные осложнения;

❖ хромосомные болезни;

о наследственные нарушения метаболизма;

❖ мальабсорбция и дефицитные состояния;

❖ соматические заболевания, протекающие с длительным нарушением функции органов;

❖ инфекции;

❖ эндокринная патология;

❖ социальные причины.

У детей старшего возраста, кроме указанных причин, выделяют последствия перенесённых заболеваний, неспецифическую олигофрению, аутизм. При обсле­довании детей с задержкой психомоторного развития учитывают данные анамне­за, результаты объективного обследования, лабораторные данные, консультации специалистов, углублённое стационарное обследование.

Опережение психомоторного развития имеет, как правило, доброкачественный характер и не требует специального обследования и медицинской коррекции. Чётких критериев опережения психомоторного развития не разработано.

За последние годы интенсивно развивается наиболее эффективный путь пре­дупреждения возникновения и распространения врождённой и наследственной патологии — дородовая (пренатальная) диагностика как инвазивная, так и неин- вазивная.

Пренатальная диагностика - это оценка состояния здоровья плода на как можно более ранних сроках. Она включает анализ клеток из развивающегося хориона на 8-й нед эмбрионального развития (забор ворсин хориона), анализ сыворотки крови матери на а-фетопротеин или другие субстраты эмбриона или плода (хорионический гонадотропин и неконъюгированный эстриол) после 14-й нед беременности, ультразвуковое исследование эмбриона/плода во время гестации и анализ амниотический жидкости и/или амниотических клеток, полученных при амниоцентезе или крови плода при хордоцентезе в течение II триместра беременности. Направления пренатальной диагностики и используемые средства представлены в табл. 5-2.

Постоянный врачебный контроль за физическим и нервно-психическим разви­тием ребёнка — главное условие раннего выявления отклонений от генетической программы антенатального и постнатального развития ребёнка.

Таблица 5-2. Пренатальная диагностика

ДНК анализ	Недостаточность а,-антитрипсина, талассемия, серповидноклеточная анемия, мышечная дистрофия, гемофилия А, врождённая гиперплазия надпочечников, фенилкетонурия, многие другие
Исследование ферментов	Болезнь Тея-Сакса, галактоземия, синдром Гюнтера, болезнь «кленово­го сиропа», синдром Вольмана, синдром Леша-Найхана, болезнь Гоше, болезнь клеточных включений, болезнь Менкеса
Исследование хромосом	Трисомии 13, 18, 21, хромосомные делеции, синдром Шерешевского- Тёрнера, синдром Клайнфельтера, синдром повышенной ломкости Х-хромосомы
Исследование а-фетопротеина
Повышен	Близнецы, дефекты нервной трубки, обструкция кишечника, врождён­ный гепатит, врождённый нефроз, угроза выкидыша, омфалоцеле
Снижен	Трисомия 21 и, возможно, другие хромосомные нарушения
Исследование хорионического гонадотропина
Повышен	Трисомия 21, триплоидия
Снижен	Трисомия 13, трисомия 18
Снижение неконъюгированного эстриола	Трисомия 21
Ультрасонография	Водянка плода, гидронефроз, дефекты нервной трубки, обструкция кишечника, врождённые пороки сердца, диафрагмапьная грыжа, гастро- шизис, омфалоцеле, аномалии конечностей, оценка роста
Кордоцентез	Анемия плода, нарушения кислотно-основного состояния и оксигенации плода, гипоальбуминемия плода, тромбоцитопения, талассемия, полу­чение клеток для выделения ДНК
Биопсия кожи плода	Альбинизм, буллёзный эпидермолиз, пигментная ксеродерма

Таким образом, любые отклонения в физическом или нервно-психическом раз­витии требуют углублённого клинико-лабораторного обследования и тщательной дифференциации наследственных и приобретённых факторов задержки развития. Знание биологии развития органов и тканей в норме позволяет понять механизмы формирования пороков развития и других отклонений, определить время их раз­вития и оценить роль генетических и средовых факторов в их генезе.

Информация о проэмбриональном и внутриутробном развитии человека нако­плена обширная, однако некоторые вопросы эмбриогенеза остаются неизучен­ными (механизмы формирования желточного мешка, генез первичных половых клеток, морфогенетических процессах, процессы закладки осевого комплекса органов и др.). Современные молекулярные и цитогенетические методы исследо­вания и высокие технологии позволяют надеяться на разрешение многих вопросов синхронизации морфологических процессов и активации генетических программ на каждом этапе эмбриогенеза.

СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Falkner P., Tanner J.M. Human growth. — New York: Plenum Press, 1986. — P. 1-12.

Gehring W.J. et al. Homeodomain-DNA recognition // Cell. - 1994. - N 78. - P. 211-223.

Gehring W.J. et al. The structure of the homeodomain and its functional implications // Trends Genet. - 1990. - N 6. - P. 323-329.

Lei Н. et al. Identification of a HOXc8—regulated transcriptional network in mouse embryo fibroblast cells // Developmental biology. - 2006. - N 103, 27. - P. 10 305-10 309.

Аномалии развития (иллюстрированное пособие для врачей) / Под ред. В.В. Красиль- никова. - СПб.: ФОЛИАНТ, 2007. - 336 с.

Аршавский И.А. Физиологические механизмы и закономерности индивидуального раз­вития. - М.: Наука, 1982. - 269 с.

Бочков Н.П. Клиническая генетика. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 480 с.

Вельтищев Ю.Е. Рост ребёнка: закономерности, нормальные вариации, соматотипы, нарушения и их коррекция. Лекция для врачей. — М., 2000. — 75 с.

Корочкин Л.И. Биология индивидуального развития. — М.: Изд-во МГУ, 2002. — 263 с.

Пренатальная диагностика наследственных и врождённых болезней / Под ред. Э.К. Айламазяна, B.C. Баранова. — М.: МЕДпресс-информ, 2006. — 416 с.

Тератология человека / Под ред. Г.И. Лазюка. — М.: Медицина, 1991. — 369 с.

Глава 6

Дата добавления: 2015-06-04