Наследственные тромбоцитопении

Дефицит тромбопоэтина

Вторичная тромбоцитопеническая пурпура

Плазмаферез

У пациентов с персистирующей тромбоцитопенией и жизнеугрожающими кро­вотечениями, несмотря на медикаментозное вмешательство и проведение спленэк­томии, возможно использование реинфузии плазмы, пропущенной через колонки с протеином А для быстрого удаления антитромбоцитарных антител. У пациентов с тяжёлой ИТП при этом ускоряется элиминация циркулирующего антитромбо- цитарного фактора.

Лечение детей с жизнеугрожающими кровотечениями:

• трансфузии тромбоцитов;

• солюмедрол 500 мг/м² в сутки внутривенно в 3 введения;

• внутривенно иммуноглобулин 2 г/кг на курс;

• немедленная спленэктомия.

Данные мероприятия могут быть произведены по отдельности или в комбина­ции в зависимости от тяжести и ответа на лечение.

Прогноз у детей с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой

• У 70-80% пациентов ремиссия наступает в течение 6 мес, у 50% — в течение 1 мес от начала заболевания.

• Наступление спонтанной ремиссии после года заболевания нехарактерно, но может быть отмечено даже через несколько лет.

• Прогноз заболевания не зависит от пола, тяжести инициального состояния и обнаружения эозинофилии в костном мозге.

• При выявлении причины ИТП прогноз зависит от её устранения.

• Состояние приблизительно 50-60% пациентов с хронической ИТП стабили­зируется без какого-либо лечения и спленэктомии.

Как было сказано ранее, тромбоцитопения может быть идиопатической или вторичной в результате ряда известных причин. Вторичная тромбоцитопения, в свою очередь, может быть разделена в зависимости от количества мегакариоци­тов.

Редкой врождённой причиной хронической тромбоцитопении с появлением многочисленных незрелых мегакариоцитов в костном мозге является дефицит тромбопоэтина.

Лечение состоит в трансфузиях плазмы от здоровых доноров или пациентов с ИТП, которое приводит к повышению количества тромбоцитов и появлению при­знаков созревания мегакариоцитов, либо заместительного применения тромбо­поэтина.

сцепленные с полом тромбоцитопении

Тромбоцитопения со сцепленным с полом типом наследования

Тромбоцитопения со сцепленным с полом типом наследования обнаружена исследователями в нескольких семьях. Присутствие нормального количества мегакариоцитов в костном мозге наводит на мысль о том, что тромбоцитопения происходит вследствие сокращения продолжительности жизни тромбоцитов, вызванного их внутренним дефектом. Пациенты плохо отвечают на применение ГК, однако, проведение спленэктомии в некоторых случаях приводит к полной ремиссии.

Синдром Вискотта-Олдрича

Синдром Вискотта-Олдрича проявляется экземой, рецидивирующими инфек­циями и тромбоцитопенией. Признаки заболевания появляются в неонатальном периоде или в первые месяцы жизни. Чаще всего дети умирают в раннем возрасте. В неонатальном периоде кровотечения часто представлены меленой, позднее при­соединяется пурпура. Тромбоцитопения связана с укорочением жизни тромбоци­тов, вызванным их внутренним дефектом, и с нарушением продукции в костном мозге. Проявления заболевания усиливаются при рецидивирующих гнойных инфекциях, включая отит, пневмонию, поражение кожи. У пациентов снижена резистентность и к небактериальным инфекциям, включая вирус простого герпеса и пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii.

Гематологические проявления:

• тромбоцитопения (количество тромбоцитов около 30 000/мм³);

• анемия (вызвана потерей крови);

• лейкоцитоз (вызван инфекциями);

• нормальное или повышенное количество мегакариоцитов;

• отсутствие изогемагглютининов, снижение уровня IgM, нормальный или повышенный уровень IgG и IgA;

• в некоторых случаях дефект клеточного иммунитета.

Лечение

• Аллогенная ТКМ, особенно у пациентов с низкой или дискордантной экспрес­сией белка WASP, по возможности, в первые 5 лет жизни.

• Спленэктомия в тяжёлых случаях у детей старше 5 лет (при невозможности проведения ТКМ) в связи с повышенным риском неконтролируемых инфек­ций после операции.

• Поддерживающие курсы ВВИГ.

• Трансфузии тромбоцитов при геморрагических проявлениях.

• Назначение ГК-эффекта на тромбоцитопению не оказывают, применяют при экземе.

аутосомно-наследуемые тромбоцитопении

Это гетерогенная группа заболеваний, включающая в себя и доминантные и рецессивные формы тромбоцитопении как моносиндрома, и доминантную анома­лию Мея-Хегглина.

В случае тромбоцитопении как моносиндрома описаны семьи как с доминант­ным, так и с рецессивным типом наследования. Исследование костного мозга обычно позволяет выявить нормальное количество мегакариоцитов при сокраще­нии продолжительности жизни тромбоцитов, связанное с их внутренним дефек­том.

Аномалия Мея-Хегглина включает:

• аутосомно-доминантный тип наследования;

• тромбоцитопению различной степени выраженности;

наличие гигантских тромбоцитов с нормальной функцией и продолжительно­стью жизни;

наличие телец Деле в цитоплазме гранулоцитов; нормальное количество мегакариоцитов в костном мозге; большинство пациентов не имеют симптомов заболевания, у некоторых отме­чают геморрагические проявления. В периоде новорождённое™ кровотече­ния отсутствуют.

Глава 19

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и подростков

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) — про­цедура, позволяющая лечить многие тяжёлые врождённые и приоб­ретённые заболевания, эффективного альтернативного лечения кото­рых не существует. Больных с любым заболеванием, которое может быть излечено высокодозной химиотерапией и/или восстановлением полноценной функции зрелых потомков стволовых клеток (эритроци­тов, лимфоцитов, гранулоцитов, макрофагов), можно рассматривать в качестве кандидатов на ТГСК. Количество процедур трансплантации в мире постоянно возрастает, достигая в последние годы порядка 40 ООО в год, из которых не менее четверти проводят детям.

Существует два вида ТГСК:

• аллогенная трансплантация (алло-ТГСК), при которой в каче­стве трансплантата используют гемопоэтические клетки от семейного или совместимого неродственного донора;

• аутологичная (ауто-ТГСК), в случае которой трансплантируют собственный материал больного.

показания

В табл. 19-1 приведены заболевания, при которых показана ТГСК.

Таблица 19-1. Заболевания, потенциально излечимые при помощи трансплантации гемопоэтиче­ских стволовых клеток

Врождённые	Приобретённые
злокачественные	незлокачественные
Врождённые иммунодефицит-	Острый миелобластный лейкоз	АА
ные состояния с дефектом	(ОМЛ)	Пароксизмальная ночная гемогло­
Т-клеточного звена	Острый лимфобластный лейкоз	бинурия
Гемофагоцитарные лимфоги-	(ОЛЛ)	Гистиоцитарные синдромы (гистио-
стиоцитозы	Хронический миелолейкоз (ХМЛ)	цитоз из клеток Лангерганса, син­
Врождённые и наследственные	Неходжкинские лимфомы	дромы активации макрофагов)
моно-, ди- и трёхростковые	Болезнь Ходжкина	Истинная эритроцитарная аплазия
аплазии	Миелодиспластические синдромы	Аутоиммунные синдромы:
Гемоглобинопатии и талассеми-	Нейробластома	• СКВ
неские синдромы	Другие опухоли	• склеродермия;
Болезни накопления (мукопо-		• ревматоидный артрит;
лисахаридозы, муколипидозы,		• рассеянный склероз;
лизосомальные болезни)		• ИТП;
Остеопетроз		• синдром Фишера-Эванса

Необходимо отметить, что приведён неполный список. Кроме того, допустим его пересмотр, поскольку появление эффективных и менее агрессивных методов медикаментозного лечения может либо перемещать трансплантацию во вторую линию терапии, либо делать её вовсе ненужной. Яркое тому подтверждение — высокая эффективность стандартной химиотерапии ОЛЛ у детей, лечение про- миелоцитарного лейкоза, основанное на комбинации химиотерапии и ATRA, а также начальный опыт генной терапии некоторых врождённых синдромов. Исследования в области геномики и протеомики онкологических заболеваний создают предпосылки для получения новых эффективных лекарственных средств с помощью молекулярно направленного синтеза. О перспективности подобных препаратов свидетельствуют, например, среднесрочные результаты клинических испытаний иматиниба (гливека*) против ХМЛ.

Вид трансплантации

Показаний для аутологичной трансплантации существенно меньше, чем для аллогенной. Ауто-ТГСК показана главным образом при солидных опухолях. Генетические синдромы (иммунодефициты, гемоглобинопатии, нейтропении и подобные им заболевания) лежат вне области применения аутологичных транс­плантаций. При злокачественных гомеопатиях проводят преимущественно алло- ТГСК. Необходимо отметить, впрочем, что в случае лечения сверхвысокими дозами химиопрепаратов, непереносимыми без трансплантации гемопоэтиче- ских стволовых клеток, аутотрансплантации производят положительный эффект. В табл. 19-2 приведены показания для того или иного вида ТГСК в случае син­дромов, связанных с нарушениями функционирования гемопоэтической ткани у детей.

Таблица 19-2. Показания к трансплантации гемопоэтических клеток у детей со злокачественными гемопатиями

Синдром	алло	ауто
ОЛЛ
1 ПР	Ph' (+) Рефрактерные к индукционной терапии t(4; 11)?	Никто
>2 ПР	Все, кроме поздних экстрамедул­лярных рецидивов	?
Рефрактерный рецидив	Никто	Никто
ОМЛ
1 ПР	Все, кроме t(15;17), t(8;21) inv16	?
>2 ПР	Все	Все
Рефрактерный рецидив без лейке- мических клеток в периферической крови	Все	Никто
Рефрактерный рецидив с лейкеми- ческими клетками в перифериче­ской крови	Никто	Никто
Рецидив после ТГСК	Все	Никто

ХМЛ

Окончание табл. 19-2

Хроническая фаза, фаза акселе­рации	Все
Властный криз (лучше после реставрации хронической фазы)	Все	?
Злокачественные лимфомы
1 ПР	При неполном ответе на первые 2-3 курса химиотерапии	При неполном ответе на первые 2-3 курса химиотерапии
Неполная ремиссия	Все	Все
>2 ПР	Все	Все
Первичная резистентность	Все	Все
Рефрактерный рецидив	Никто	Никто
Болезнь Ходжкина
1 ПР	Никто	Никто
Неполная ремиссия		Все
2 ПР		Ранний рецидив
Химиочувствительный рецидив	HLA-геноидентичные	Все
Рефрактерный рецидив	Немиелоаблативные режимы	Никто

В педиатрии показания к трансплантации не ограничены злокачественными гемопоэтическими и негемопоэтическими опухолями и синдромами костномоз­говой недостаточности, а включают множество наследственных синдромов, свя­занных с нарушением функции как гемопоэтической, так и негемопоэтических тканей. Ниже приведены наследственные синдромы, корригируемые ТГСК. • Успешно корригируемые (абсолютные показания к трансплантации), о Дефекты лимфоидного звена:

- ретикулярная дисгенезия;

- Х-сцепленная тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность Т(-) В(+) (дефицит общей у-цепи рецепторов IL-2, IL-7, IL-15);

- дефицит аденозин дезаминазы;

- дефицит пуриннуклеозид фосфорилазы;

- гипер IgM синдром (дефицит СЕ)40-лиганда, дефект проведения сигнала CD40- CD40-L);

- синдром Ди Георге;

- синдром Вискотта-Олдрича;

- синдром Луи-Бар;

- синдром Чедиака-Хигаси;

- синдром Гриселли;

- семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз;

- тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность с дисплазией хря­щей и волос;

- аутоиммунный лимфопролиферативный синдром;

- Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (синдром Пуртильо). <> Нарушения продукции и функции гранулоцитов:

- синдром Костманна;

- хроническая гранулёматозная болезнь;

- аутосомно-доминантный агранулоцитоз.

❖ Синдромы костномозговой недостаточности:

- АФ; -АДБ;

- синдром Швахмана-Даймонда;

- амегакариоцитарная тромбоцитопения;

- наследственный дискератоз. Талассемии и гемоглобинопатии:

- большая талассемия и гомозиготная серповидно-клеточная анемия.

❖ Дефекты тромбоцитов:

- тромбастения Гпанцмана.

❖ Лизосомальные болезни и другие нарушения обмена:

- синдром Гурлера;

- синдром Санфилиппо В;

- болезнь Гоше;

- болезнь Фабри;

- болезнь Рефсума;

- метахроматическая лейкодистрофия;

- синдром Вольмана;

- фукозидоз;

- синдром Оммена;

- болезнь Нимана-Пика В.

• Частично корригируемые (относительные показания к трансплантации).

❖ Болезнь Гюнтера.

❖ Синдром Санфилиппо А.

❖ Синдром Моркио В. Синдром Марото-Лами.

о Адренолейкодистрофия.

❖ Болезнь Леша-Нихана.

• Потенциально корригируемые (отсутствие достаточного количества наблю­дений).

❖ Циклическая нейтропения.

❖ Синдром ленивых лейкоцитов.

❖ Аутосомно-рецессивный остеопетроз.

❖ Хронический кожно-слизистый кандидиаз.

❖ Дефекты красного ростка:

- АДБ;

- мембранопатии с тяжёлым гемолизом;

- эритропоэтическая порфирия;

- ферментопатии (дефицит пируваткиназы, тяжёлый дефицит глюкозо-6- фосфат дегидрогеназы);

- не HbS гемоглобинопатии.

❖ Дефекты фагоцитоза:

- липохромный гистиоцитоз;

- дефицит тубулина;

- дефицит лактоферрина;

- дефицит миозина.

<> Лизосомальные болезни и другие нарушения обмена:

- синдром Шелье;

- синдром Санфилиппо С и D;

- маннозидоз;

- сиалидоз;

- муколипидоз III типа;

- болезнь Нимана-Пика D;

- болезнь кленового сиропа;

- галактоземия;

- синдром Баттена;

- синдром Моркио А;

- пигментная ксеродерма;

- пропионовая ацидемия;

- другие.

Показания к трансплантации определяются либо сразу после установления диагноза, либо в течение первых нескольких недель после начала лечения. Реже вопрос о трансплантации встаёт в более поздние сроки — например, после рециди­ва острого лимфобластного лейкоза или, что в педиатрической практике случается не так уж и редко, после рождении HLA-совместимого сиблинга.

Показания к трансплантации какого-либо заболевания определяются не только теоретической возможностью его излечения с помощью ТГСК. Не меньшее зна­чение имеет соматический статус пациента до трансплантации, наличие органных дисфункций, латентных инфекций, а также уверенность в том, что больному будет обеспечен надлежащий уход и мониторинг не только в раннем посттрансплантаци­онном периоде, но и в дальнейшем.

ньа-типирование и выбор донора

После принятия решения о том, что трансплантация показана, необходимо провести HLA-типирование пациента и потенциальных доноров (в первую оче­редь сиблингов и других родственников больного). Наиболее адекватно ДНК- типирование как по I, так и по II классу HLA-антигенов. Впрочем, для первого класса можно применять и тест комплемент-зависимой микролимфоцитотоксичности.

Учитывая, что гены HLA локализованы в пределах одной хромосомной области (сегменте МНС) и наследуются сцепленно, типирование членов одной семьи может проводиться по 6 антигенам: двум HLAA, двум HLAB и двум DRB1. Совместимым геноидентичным семейным донором считают брата или сестру реципиента, серо­логически совпадающих по всем 4 антигенам I класса и молекулярно — по двум генам DRB1, определяемым методами промежуточного или высокого разрешения. Совместимость донора и реципиента на 6/6 означает полное аллельное соответ­ствие вышеуказанных локусов в пределах хромосомного сегмента МНС, независи­мо от общего количества типированных генов. Если невозможно установить про­исхождение аллелей донора и реципиента (например, родители имеют один общий аллель или более) или обнаружено полное совпадение с одним из родителей либо другим родственником, то такого донора называют семейным феноидентичным.

При подборе неродственного донора необходимый минимум тииируемых генов равен десяти — по паре А, В, С, DR и DQ. Согласно современным представлениям в случае совпадения по 10 антигенам из 10, донора считают совместимым и под­ходящим для неродственной трансплантации. В некоторых случаях совместимость на 9/10 может быть расценена как приемлемая. При острых лейкозах неродствен­ные трансплантации от совместимых и приемлемых доноров дают результаты, идентичные таковым в случае геноидентичных трансплантаций. Результаты транс­плантаций несколько хуже в случае ХМЛ и некоторых незлокачественных заболе­ваний. В настоящее время при наличии в 49 регистрах 37 стран около 8 миллио­нов потенциальных добровольных доноров вероятность нахождения донора для реципиента кавказской расы совместимого по 10 аллелям равна 68%. Поскольку в регистрах представлены данные о типировании лиц преимущественно кавказоид- ной расы, шансы найти совместимого донора для многих этнических групп, слабо представленных в европейских и американских регистрах, существенно ниже.

предтрансплантационное обследование

Поскольку трансплантация — сложная процедура, чреватая тяжёлыми инфекци­онными и органными осложнениями, очень важно приложить все усилия для того, чтобы пациент подошёл к пересадке в наилучшем клиническом состоянии, будучи способным перенести высокодозную химиотерапию, период нейтропении, полный объём иммуносупрессивной терапии, РТПХ и т.д. Предтрансплантационное обсле­дование реципиента окончательно подтверждает статус заболевания и приносит информацию, которая позволяет предвидеть тяжесть последствий высокодозной терапии, вероятность развития органных осложнений, связанных с иммуносу­прессивной терапией, выявить латентные инфекционные очаги, генетические различия донора и реципиента для мониторинга химеризма и т.д. Ниже указаны необходимые предтрансплантационные обследования.

Потенциального донора обследуют на серологические признаки ЦМВ, ВИЧ, токсоплазмоза, гепатитов, поскольку от этих данных зависит обработка транс­плантата, подход к профилактике инфекций после ТГСК и иногда сама возмож­ность выполнения ТГСК. Необходимым требованием к донору костного мозга служит, во-первых, отсутствие противопоказаний к забору костного мозга или стволовые клетки периферической крови (СКПК), и, во-вторых, отсутствие у донора заболеваний, способных причинить вред реципиенту. При наследствен­ных заболеваниях необходимо однозначно доказать, что донор-сиблинг здоров. В одних случаях это сделать легко — например, при талассемии или анемии Фанкони, а в других трудно, если вообще возможно — как, к примеру, при гемофа- гоцитарных лимфогистиоцитозах.

режимы кондиционирования

В большинстве случаев кондиционирование преследует три цели: удаление патологических клеток, создание «ниш» для приживления трансплантата и индук­цию глубокой иммуносупрессии, которая предотвращает отторжение. В качестве патологических клеток могут выступать как опухолевые популяции, так и незло­качественные, но функционально дефектные стволовые клетки — например, при талассемиях или серповидноклеточной анемии. Подходы, используемые в режи­мах кондиционирования, можно разделить на три группы в зависимости от их доминирующего свойства, иммуносупрессивного или противоопухолевого, хотя некоторые компоненты сочетают в себе оба эффекта.

К преимущественно миелосупрессивным препаратам со слабым иммуносупрес- сивным потенциалом относятся: бусульфан, цитозин-арабинозид, ингибиторы топоизомеразы II (этопозид, митоксантрон) арабинопиранозилметил нитрозомо- чевина, карбоплатин.

Для циклофосфамида характерно преобладание иммуносупрессивных свойств над миелосупрессивными/противоопухолевыми. В свою очередь антитимоци- тарный глобулин, антилимфоцитарные моноклональные антитела и лимфоидное облучение оказывают исключительно иммуносупрессивное влияние.

Наконец, тотальное облучение тела, мельфалан и тиотепа сочетают сильные миело- и иммуносупрессивный эффекты.

Основа режимов кондиционирования — препараты или воздействия, миело- токсический эффект которых значительно меньше висцеральной токсичности (бусульфан, мельфалан, тотальное облучение тела). Вторым компонентом, как правило, служит иммуносупрессант (циклофосфамид, флударабин). Усиленные режимы дополнительно включают один из противоопухолевых препаратов (это­позид, тиотепа и т.д.). Суммарные дозы препаратов, включенных в режимы конди­ционирования, подобраны на грани тяжёлой висцеральной токсичности.

Выбор режима кондиционирования диктуется диагнозом, стадией заболева­ния клиническим состоянием реципиента, наличием технической возможности выполнения тотального облучения тела и (в случае аллогенной трансплантации) степенью совместимости донора, наличием аллосенсибилизации и необходимо­стью Т-деплеции трансплантата. Чем агрессивнее основное заболевание, тем боль­ше стремление к максимальной интенсификации режимов кондиционирования.

Классические режимы кондиционирования чрезвычайно агрессивны по опреде­лению, поскольку их дозы отрабатывались для достижения максимальной эради- кации опухолевых клеток на грани жизнеугрожающей токсичности.

При аллогенной трансплантации риск рецидива наименьший, что дости­гается как сверхинтенсивной химиотерапией, так и аллогенным эффектом «трансплантат-против-опухоли». В то же время для алло-ТГСК характерна повышенная смертность из-за токсичности режимов кондиционирования, РТПХ и поздней инфекционной летальности. Летальность, связанная с непосредственной токсичностью режимов кондиционирования, составляет около 5% у детей и около 20% у реципиентов старше 55 лет. Кроме того, высокодозные режимы вызывают развитие поздних осложнений, значительно ухудшающих качество жизни изле­ченных пациентов. Всё это заставляет искать режимы кондиционирования с более низким потенциалом нежелательных последствий.

С начала 70-х годов стало известно, что для приживления донорского костного мозга при некоторых заболеваниях (АА) необходима интенсивная иммуносупрес- сия.

В середине 80-х годов было замечено, что лечебное действие аллогенной ТГСК напрямую коррелирует с возникновением хронической болезни РТПХ. Такой противоопухолевый эффект, присущий аллогенной трансплантации, был назван реакцией «трансплантат-против-лейкемии». Важная роль этого феномена в клиническом излечении пациентов показана при ХМЛ, острых лейкозах, юве- нильном миеломоноцитарном лейкозе, множественной миеломе, миелофиброзе и хроническом лимфолейкозе. Более того, с помощью редукции иммуносупрессив- ной терапии и дозированных инфузий донорских лимфоцитов стало возможным в какой-то мере «управлять» эффектом «трансплантат-против-лейкемии». Из этих наблюдений стало ясно, что лечебный эффект алло-ТГСК, по крайней мере, отчасти связан с установлением иммунологического контроля над опухолью с воз­можностью её последующей полной эрадикации.

Другим важным открытием явилось доказательство облегчения приживления аллогенного трансплантата с помощью повышения в 5-10 раз количества транс­плантируемых гемопоэтических предшественников. Этого можно достичь в резуль­тате «мобилизации» гемопоэтических предшественников с помощью Г-КСФ.

Наконец, появление в клинической практике аналогов нуклеозидов и, в част­ности, флударабина, который в дозах, не вызывающих практически никакой органной токсичности, способен вызывать многомесячный «паралич» функции Т-лимфоцитов, сделало возможным испытание так называемых немиелоаблатив- ных режимов.

Классическая концепция ТГСК делает акцент на интенсивности режима конди­ционирования, который опустошает костный мозг, оказывает мощное противоопу­холевое действие и подавляет иммунную систему реципиента. Основная функция трансплантата в этом случае — восстановление гемопоэза.

Для миелоаблативных режимов характерно быстрое установление полного донорского химеризма. В отличие от этого, при немиелоаблативных режимах силь­ная иммуносупрессия, обеспечиваемая флударабином, малыми дозами тотального облучения тела, и во многих режимах, антитимоцитарным глобулином, сочетается с умеренной, полностью обратимой миелосупрессией. Задачей циторедуктивной терапии в данном случае является создание «ниш» для донорских гемопоэтиче­ских стволовых клеток. Снижение количества Т-лимфоцитов реципиента и подав­ление их функции обеспечивают приживление трансплантата.

Главное преимущество немиелоаблативных режимов — сниженная ранняя вис­церальная токсичность, делающая возможным применение аллогенной ТГСК у пожилых пациентов, а также у всех потенциальных кандидатов на эту процедуру, клиническое состояние которых не позволяет рассчитывать на благополучный исход классической трансплантации. Вследствие малоинтенсивной химиотерапии аплазия кроветворения может не развиваться вовсе, либо быть очень короткой. Соответственно, в отношении тяжести посттрансплантационного периода и в необходимости интенсивной сопроводительной терапии (наркотические аналь­гетики, парентеральное питание, антибиотики и другие препараты) немиелоабла- тивные трансплантации переносятся гораздо легче. Опыт первых лет использова­ния режимов со сниженной интенсивностью даёт основание полагать, что в случае злокачественных заболеваний проведение немиелоаблативных трансплантаций оправдано при следующих условиях:

• невозможность проведения классической миелоаблативной ТГСК (клиниче­ское состояние или органные дисфункции, препятствующие проведению клас­сической трансплантации, ранний рецидив после миелоаблативной транс­плантации);

• медленный темп прогрессии опухоли;

• способность опухоли индуцировать аллогенный иммунный ответ.

Естественно, что при врождённых и приобретённых АА и при некоторых имму­нодефицитах применяют только такие режимы.

процедура трансплантации

Собственно трансплантация — процедура технически несложная: трансплантат переливают пациенту внутривенно. В качестве источника стволовых клеток может использоваться костный мозг, «мобилизованные» СКПК или пуповинная кровь.

Костный мозг, забранный у донора путём множественных пункций задних верх­них гребней подвздошной кости, трансплантируют в количестве 20-30 мл/кг массы тела. Клеточность трансплантата костного мозга должна превышать 3x10^s клеток/кг массы реципиента.

Стволовые клетки мобилизуются в периферическую кровь с помощью росто­вых факторов (при аллогенной трансплантации) или сочетанием химиотерапии и ростовых факторов (при аутологичной трансплантации) и собираются с помощью клеточных сепараторов. Качество трансплантата СКПК определяется по содержа­нию CD34. Оптимальным считают введение >5х10⁶ CD34⁴ клеток на килограмм массы реципиента. Дозы аллогенных клеток выше 10x10⁶ CD34^J/Kr ассоциирова­ны с повышенной смертностью после трансплантации. Приживление после транс­плантации СКГ1К происходит значительно быстрее, чем после трансплантации костного мозга, особенно в отношении тромбоцитов.

отторжения и реакции «трансплантат-пр0тив-х03яина»

Несмотря на сильный иммуносупрессивный эффект режима кондициониро­вания, резидуальные лимфоциты, пережившие мощное цитотоксическое воз­действие, в некоторых случаях способны к отторжению трансплантата. С другой стороны лимфоциты, содержащиеся в трансплантате — 3-10х10⁷/кг при пересадке костного мозга и в 10 раз больше при трансплантации СКПК, — при отсутствии профилактики вызывают у большого числа реципиентов аллогенной ТГСК смер­тельную РТПХ. Это обусловливает необходимость длительной иммуносупрессив- ной терапии после ТГСК.

профилактика

Наилучший метод профилактики РТПХ — удаление Т-клеток из трансплантата (Т-деплеция). Частота острой РТПХ при современных методах очистки составляет менее 5%. Вместе с тем, Т-деплеция сопровождается риском отторжения транс­плантата, развития рецидивов злокачественных гемопатий, а также значительно отсроченным восстановлением клеточного иммунитета. Последнее сопряжено с повышенной вероятностью поздних смертельных вирусных и бактериальных инфекций. В связи с перечисленными фактами Т-деплецию применяют главным образом при гаплоидентичных трансплантациях. Современная профилактика отторжения и РТПХ при HLA-идентичных трансплантациях основана на при­менении ингибиторов кальциневрина — циклоспорина или, реже, такролимуса, к которому добавляют второй препарат — метотрексат или микофенолата мофетил. Введение циклоспорина начинается за день до инфузии стволовых клеток и про­должается в течение 3-12 мес при отсутствии РТПХ и значительно дольше при её наличии. Метотрексат вводят 3-4-кратно с 1-го по 11-й день после транспланта­ции с интервалом 2-4 дня.

эпидемиология

Частота острой РТПХ у реципиентов родственных HLA-геноидентичных транс­плантаций, несмотря на профилактику, составляет 30-70%. При неродственных ТГСК этот показатель может составлять 80-90%. Смертность от РТПХ и осложне­ний её лечения составляет 20-30%. У детей эти показатели существенно меньше, чем у взрослых.

этиология и патогенез

К необходимым условиям для развития РТПХ относят:

• наличие в трансплантате достаточного количества иммунокомпетентных клеток;

• наличие у реципиента антигенов, отсутствующих у донора и способных акти­вировать Т-лимфоциты донора;

• неспособность самого реципиента развить иммунный ответ против транс­плантата.

РТПХ рассматривают в настоящее время как иммунопатофизиологический про­цесс, состоящий из двух последовательных фаз: афферентной и эфферентной.

В ходе афферентной фазы ткани реципиента активируют донорские Т-лимфоциты. Активированные Т-лимфоциты пролиферируют и функционально разделяются на собственно цитотоксические эффекторы и Т-клетки, секретирую- щие провоспалительные цитокины.

В эфферентную фазу Т-клетки, реактивные в отношении реципиента, поврежда­ют ткани хозяина как непосредственно, так и опосредованно через мобилизацию вторичных эффекторов: NK-клеток и макрофагов.

РТПХ, развившаяся до 100-го дня после ТГСК, считается острой, после этого срока — хронической. Однако клиническая практика, показывает, что развитие классических симптомов острой РТПХ может возникать значительно позже 100 дней, особенно при трансплантациях стволовых клеток периферической крови и попытках слишком ранней или быстрой отмены иммуносупрессивной терапии.

Известно, что риск развития у пациентов острой РТПХ различен. Неоспоримо, что главным детерминантом вероятности острой РТПХ является степень генети­ческого различия между донором и реципиентом. Например, при трансплантациях от однояйцовых близнецов вероятность развития тяжёлой РТПХ практически нулевая, а при гаплоидентичных трансплантациях или при использовании непол­ностью совместимых неродственных доноров она составляет 70-90%. Повышает риск РТПХ и трансплантация от донора женского пола реципиенту мужского пола. К дополнительным факторам риска относят возраст реципиента — чем он старше, тем выше риск РТПХ.

Основные мишени острой РТПХ - кожа, ЖКТ и печень. Реже поражаются слизистые рта, конъюнктива и роговица, лёгкие, дыхательные пути, экзокринные железы.

классификация острой реакции «трансплантат-против-хозяина»

Широко принятая клиническая классификация острой РТПХ выделяет четыре степени поражения (grade) каждой из трёх главных мишеней — кожи, печени и кишечника и четыре клинических стадии (stage), определяемых в зависимости от степени поражения каждого из органов и их комбинации (табл. 19-3,19-4).

Таблица 19-3. Классификация острой реакции «трансплантат-против-хозяина» по степени орган­ного поражения

Степень (grade)		II	III	IV
Кожа	Сыпь <25% поверх­ности тела	Сыпь 25-50% поверхности тела	Генерализованная эритродерма	Буллёзный эпидер- молиз
	Диарея, мл/сут
Кишечник	500-1000 Изолированная тош­нота и рвота	1000-1500	>1500	Сильная боль Илеус
	Билирубин, Цмоль/л
Печень	34-51	51-102	102-255	>255

Таблица 19-4. Классификация острой реакции «трансплантат-против-хозяина» по клиническим стадиям

Стадия (stage)	нет	лёгкая	II умеренная	III тяжёлая	IV жизнеугрожающая
Кожа		HI	Mil	МП	II—IV
Кишечник				11-111	II—IV
Печень				11-111	II—IV

клиническая картина

К самым типичным и ранним симптомам кожной РТПХ относят покраснение кожи. В разные сроки, чаще через 5-7 дней после образования эритемы, появляет­ся красная пятнисто-папулёзная сыпь, которая может быть локализована повсюду, в том числе на ладонях и стопах, и имеет тенденцию к слиянию. Изредка возникает буллёзное поражение кожи с отслоением эпидермиса, и пациент приобретает вид «ожогового» больного. Дальнейшие волны кожной РТПХ не всегда протекают на фоне сильной эритемы, и инфильтративный компонент может быть выражен в меньшей степени.

При кишегной РТПХ поражение локализовано преимущественно в тонкой и толстой кишке. Самое типичное проявление кишечной РТПХ — диарея. По вре­мени диарейный синдром либо совпадает с кожными проявлениями РТПХ, либо следует вскоре за ними. В дебюте кишечной РТПХ стул обычно жидкий, богатый белком, без патологических примесей, зелёного цвета. Иногда стул сохраняется полуоформленным и обращает на себя внимание лишь его учащение до 5-8 раз в сутки. При прогрессировав и и кишечной РТПХ стул приобретает водянистый характер, иногда его объём доходит до нескольких литров в сутки с развитием обез­воживания и тяжёлых электролитных нарушений. Зачастую из-за существенной потери белка вследствие экссудации через кишечную стенку развивается гипоаль- буминемия. В случае неэффективности лечения в стуле появляется примесь крови, которая, в зависимости от локализации преимущественного поражения и скоро­сти кишечного транзита, может быть тёмно-красной, ярко-красной или чёрной. Поскольку РТПХ может поражать любой отдел ЖКТ, помимо примеси крови в стуле может наблюдаться и рвота с кровью. Боль не характерна для дебюта и ран­ней фазы кишечной РТПХ, однако появление выраженной гематомезии зачастую совпадает с развитием кишечного болевого синдрома.

Особой формой РТПХ, пока не входящей в общепринятые классификации, является изолированная пищеводно-желудогнал РТПХ. При этой форме клиниче­ская картина состоит из тяжёлой анорексии, мучительной тошноты и рвоты без каких-либо нарушений стула.

Необходимо различать острую кишечную РТПХ и инфекционные поражения толстой и тонкой кишки — нейтропенический энтероколит, псевдомембранозный колит и ЦМВ-колит, ротавирусный гастроэнтерит и т.д. Необходимо отметить, что РТПХ способна развиваться на фоне инфекций или непосредственно запускаться вследствие инфекционного поражения кишечника, что может затруднить поста­новку точного и своевременного диагноза.

В пегени основным объектом поражения при острой РТПХ является эпителий жёлчных капилляров, поэтому главное клиническое проявление РТПХ — желтуха и соответствующее ей увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови. Последнее касается преимущественно прямой фракции билирубина. Вместе с тем, в случае значительного увеличения содержания прямого биллирубина абсо­лютные значения непрямой фракции также могут быть существенно повышены. Типичное, хотя и неспецифичное проявление печёночной РТПХ — умеренный рост активности сывороточной щёлочной фосфатазы, сопутствующий повышению концентрации билирубина. Активность «печёночных» ферментов в крови тради­ционно не принимают в расчёт как критерий поражения печени при РТПХ, однако иногда повышение активности АЛТ и ACT служат единственным проявлением данной формы РТПХ.

лечение

Несмотря на прогресс в понимании патофизиологии острой РТПХ основным средством её лечения в течение более 30 лет остаётся системное применение ГК. В качестве стартовой терапии РТПХ пациенту назначают метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг внутривенно. Полным ответом на ГК считают абсолютное исчезновение старых и отсутствие новых проявлений РТПХ. Сохранение той же клинической стадии РТПХ или степени органного поражения расценивают как отсутствие отве­та (рефрактерность). Если на фоне лечения ГК клиническая стадия или степень органного поражения нарастают, то говорят о прогрессии. Снижение клинической стадии РТПХ на одну и более при неполном её разрешении считают частичным ответом на ГК. Деление на неполный эффект и рефрактерность достаточно услов­но, поскольку не до конца разрешившаяся РТПХ в прогностическом отношении ненамного лучше, чем рефрактерная и может точно также требовать альтерна­тивного лечения. О рецидиве острой РТПХ говорят в случае возникновения её симптомов повторно после полного разрешения на фоне проводимого лечения. Международным консенсусом закреплены следующие критерии рефрактерности/ резистентности к ГК:

• прогрессия в течение трёх дней от начала лечения метилпреднизолоном в дозе 2 мг/кг;

• отсутствие положительной динамики в течение 7 дней лечения метилпредни­золоном по 2 мг/кг;

• неполный ответ в течение 14 дней лечения метилпреднизолоном по 2 мг/кг.

Вероятность полного и окончательного разрешения первой волны РТПХ с

помощью инициальной терапии ГК составляет 40-60%, у остальных больных

РТПХ либо рецидивирует на каком-либо из этапов снижения доз ГК, либо оказы­вается резистентной к ним.

При резистентности РТПХ к ГК применяют препараты 2-й линии — АТГ имму­ноглобулин антитимоцитарный (АТГ-Фрезениус С, тимоглобулин, антилимфолин и пр.), микофенолата мофетил, реже — моноклональные антитела к различным антигенам лимфоцитов — анти-СЮЗ муромонаб-СБЗ и даклизумаб. Прогноз при рефрактерной к ГК РТПХ плохой — выживает не более 30% пациентов.

Дата добавления: 2015-06-04