Влияние факторов патогенности Helicobacter pylori на возникновение гастропатии, вызываемой приёмом нестероидных противовоспалительных средств

Дикарева Е.А. (аспирант)

Научный руководитель: д.м.н., профессор Макаренко Е.В.

УО «Витебский государственный медицинский университет»,

г. Витебск

Актуальность. Распространенность инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) по данным эпидемиологических исследований, опубликованных Всемирной Организацией Здравоохранения в 2010 году, колебалась от 11% в Швеции до 70-90% в Нигерии, Бразилии, Мексике, Чили и Индии [1]. В то же время не у всех инфицированных людей развиваются H. pylori – ассоциированные заболевания. Это может зависеть от популяционных особенностей человеческого организма и генотипа H. pylori [2].

Общепризнано, что вторым наиболее весомым фактором ульцерогенеза наряду с хеликобактерной инфекцией, является приём нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Влияние генов H. pylori на возникновения эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки (СО) гастродуоденальной зоны, индуцированных приёмом НПВС, исследовано недостаточно.

Цель: изучить влияние cagA, vacAm1, vacAm2, vacAs1, vacAs1a, vacAs1b, vacAs1c, vacAs2, babA, iceA1, iceA2 и dupA генов H. pylori на возникновения гастропатии, индуцированной приёмом НПВС (НПВС-гастропатии) у пациентов с ревматоидным артритом (РА).

Материалы и методы. В исследование по выявлению генетических факторов риска развития НПВС-гастропатии было включено 116 пациентов с РА (94 женщины и 22 мужчины) в возрасте от 25 до 74 лет. Возраст обследованных (Ме, 25-й и 75й процентили) составил 50,5 (46,0; 57,0) лет. Все участники исследования длительно принимали нимесулид, диклофенак или мелоксикам в стандартной дозе. Длительности приёма НПВС (Ме, 25-й и 75й процентили) равнялась 60,0 (36,0; 120,0) месяцев.

Всем пациентам проводилась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) по стандартной методике. По данным ЭГДС все обследованные были разделены на две группы: 1 – пациенты с НПВС-гастропатией; 2 – с отсутствием эрозивно-язвенных изменений СО гастродуоденальной зоны. Во время ЭГДС осуществлялась гастробиопсия. Для проведения полимеразной цепной реакции (ПЦР) использовали биоптат СО антрального отдела желудка.

ПЦР выполнялась по стандартной методике с использованием наборов «АмплиСенс 100-R» (Россия) и праймеров, синтезированных в институте физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси и фирмой «Termo Hybaid» (Германия). У всех участников исследования определяли cagA, vacAm1, vacAm2, vacAs1, vacAs1a, vacAs1b, vacAs1c, vacAs2, babA, iceA1, iceA2 и dupA гены H. pylori.

Статистистический анализ выполнялся с использованием аналитического пакета Statistica 10.0. Данные, имеющие распределение отличное от нормального, представлены в виде: Ме (25; 75), где Ме – медиана, (25; 75) – 25-й и 75-й процентили. Оценку влияния cagA, vacAm1, vacAm2, vacAs1, vacAs1a, vacAs1b, vacAs1c, vacAs2, babA, iceA1, iceA2 и dupA генов H. pylori на риск развития НПВС-гастропатии выполняли с использованием точного критерия Фишера. Вычисляли отношение шансов (OШ) и 95%-й доверительный интервал (95% ДИ). Отличия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение. Наличие эрозивно-язвенных повреждений СО гастродуоденальной зоны, индуцированных приёмом НПВС, было установлено у 36 обследованных (31,03%): в 26 случаях имели место эрозии желудка, 3 – эрозии двенадцатиперстной кишки, 5 – язва двенадцатиперстной кишки, 1 – язва желудка и 1 – эрозии СО желудка и двенадцатиперстной кишки.

Пациенты с НПВС-гастропатией и без таковой не отличались по возрасту (р=0,08), язвенному анамнезу (р=0,08), продолжительности заболевания суставов (р=0,40), длительности приёма НПВС (р=0,57), частоте употребления ГКС (р=0,21) и ИПП (р=0,93).

Данные по распространенности cagA, vacAm1, vacAm2, vacAs1, vacAs1a, vacAs1b, vacAs1c, vacAs2, babA, iceA1, iceA2 и dupA генов H. pylori представлены в таблице.

Таблица – Распределение генотипов H. pylori в группах обследованных

Субтипы H.pylori	Группы обследованных
Пациенты с НПВС-гастропатией	Пациенты без НПВС-гастропатии	Статистические показатели
n	N	%	n	N	%	c^2	р	OШ (95%ДИ)
cagA			40,0			43,75	0,02	0,829	0,86 (0,37-2,01)
vacAm1			41,67			47,50	0,15	0,688	0,79 (0,36-1,75)
vacAm2			66,67			41,25	5,44	0,016	2,85 (1,25-6,49)
vacAs1			32,25			37,50	0,09	0,661	0,79 (0,33-1,91)
vacAs1a			22,86			31,25	0,48	0,502	0,65 (0,26-1,64)
vacAs1b			2,94			4,00	0,08	1,00	0,73 (0,07-7,26)
vacAs1c							-	-	-
vacAs2			44,44			23,75	4,11	0,030	2,57 (1,11-5,92)
babA			30,56			37,50	0,26	0,533	0,73 (0,32-1,70)
iceA1			19,44			18,75	0,87	1,00	1,05 (0,39-2,84)
iceA2			47,22			25,0	6,59	0,030	3,13 (1,38-7,12)
dupA			25,0			8,86	4,12	0,038	3,43 (1,16-10,12)

Примечание – n–количество обследованных с положительным признаком; N–количество обследованных в группе.

У пациентов с НПВС-гастропатией статистически значимо чаще встречались vacAm2 (χ² = 5,44; p=0,016), vacAs2 (χ² = 4,11; p=0,030), iceA2 (χ² = 6,59; p=0,030) и dupA (χ² = 4,12; p=0,038) гены H. рylоri. В то же время по частоте обнаружения большинства изученных генов не было установлено статистически значимых различий между группами пациентов с НПВС-гастропатией и без эрозивно-язвенных изменений СО гастродуоденальной зоны (р>0,05), что свидетельствует о наличии сходных генотипов микроорганизма H. pylori в обеих группах.

В многочисленных исследованиях оценивалось влияние генов микроорганизма H. pylori на развитие гастрита, язвенной болезни и рака желудка [3], однако имеющиеся в литературе сведения о роли генотипа H. pylori в развитии гастродуоденальных заболеваний противоречивы.

Микроорганизм H. pylori и приём НПВС являются независимыми факторами риска развития эрозивно-язвенного повреждения СО гастродуоденальной зоны [13]. Имеются единичные исследования, в которых изучали влияние молекулярно-генетического состава H. pylori на возникновение гастродуоденальной патологии при длительном приёме НПВС.

В исследовании D. Tzoumakliotis и соавт. было показано, что сagA- позитивный штамм H. pylori в два раза повышает риск язвенного кровотечения при приёме НПВС [4]. В противоположность этому в работе A. Lanas и соавт. было продемонстрировано, что наличие сagA- позитивных штаммов H. pylori не увеличивает частоту гастродуоденальных кровотечений среди пациентов, которые принимали низкие дозы аспирина [5]. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что НПВС-гастропатия была ассоциирована с присутствием vacAm2, vacAs2, iceA2 и dupA генов H. рylori.

Выводы. В группе пациентов с НПВС-гастропатией, статистически значимо чаще выявлялись vacAm2 (χ² = 5,44; p=0,016), vacAs2 (χ² = 4,11; p=0,030), iceA2 (χ² = 6,59; p=0,030) и dupA (χ² = 4,12; p=0,038) гены H. рylоri. Перечисленные гены H. рylori могут рассматриваться как дополнительные факторы риска возникновения НПВС-гастропатии.

Литература:

1. Helicobacter pylori в развивающихся странах // Всеобщие Рекомендации Всемирной Гастроэнтерологической Организации [Электронный ресурс].- 2010. - Режим доступа: http://www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/ru/pdf/guidelines/g data15 ru.pdf. - Дата доступа: 22.12.2014.

2. Association among H. pylori virulence markers dupA, cagA and vacA in Brazilian patients / W.N. Pereira [et al.] // J. Venom. Anim. Toxins. Incl. Trop. Dis. – 2014. – Vol. 20. – Р. 1.

3. Role of Helicobacter pylori cagA EPIVA motif and vacA genotypes for the development of gastrointestinal diseases in Southeast Asian countries a meta-analysis / S. Sahara [et al.] // BMC Infect. Dis. – 2012. – Vol. 12. – Р. 223.

4. Сlinical significance of cytotoxin-associated gene A status of Helicobacter pylori among non-steroidal anti-inflammatori drug users with peptic ulcer bleeding: a multicenter case-control study / D. Tzoumakliotis [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. – 2004. – Vol. 39. – Р. 1180-1185.

5. Helicobacter pylori increases the risk of upper gastrointestinal bleeding in patients taking low-dose aspirin / A. Lanas [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2002. – Vol. 16. – Р. 779-786.

ВЛИЯНИЕ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА НА РАЗВИТИЕ ГАСТРОПАТИИ, ИНДУЦИРОВАННОЙ ПРИЁМОМ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ

Дикарева Е.А. (аспирант), Кухарев А.В.

Научный руководитель: д.м.н., профессор Макаренко Е.В.

УО «Витебский государственный медицинский университет»,

г. Витебск

Актуальность. Приём нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) является основной причиной развития язвенных кровотечений во всем мире [1]. Широкое использование НПВС является провоцирующим фактором развития НПВС-гастропатии (гастропатии, индуцированной приёмом НПВС). Однако не у всех пациентов развиваются эрозивно-язвенные повреждения слизистой оболочки (СО) гастродуоденальной зоны, вызванные приёмом НПВС. Оценка факторов риска развития НПВС-гастропатии выполняется в соответствии с международными рекомендациями [2,3,4], однако для более точного прогнозирования риска развития эрозивно-язвенных повреждений СО гастродуоденальной зоны, вызванных приёмом НПВС, необходимо выявлять новые факторы риска. Роль морфологических показателей слизистой оболочки (СО) антрального и фундального отделов желудка на развитие НПВС-гастропатии не оценивалось.

Цель. Изучить влияние морфологических показателей СО антрального и фундального отделов желудка у пациентов с ревматоидным артритом (РА), которые не принимали ингибиторы протонной помпы (ИПП), на развитие НПВС-гастропатии.

Материалы и методы. В исследование было включено 93 пациента с РА (74 женщины и 19 мужчин) в возрасте от 31 до 74 лет, которые не принимали ИПП. Длительность приёма НПВС составила от 6 месяцев до 20 лет. Для выявления морфологических прогностически неблагоприятных факторов риска, достоверно влияющих на возникновение НПВС-гастропатии у пациентов с РА, которые не принимали ИПП, проводили эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) с биопсией СО желудка. По данным ЭГДС все участники исследования были разделены на две группы: 1 – пациенты с НПВС-гастропатией; 2 – обследованные без НПВС-гастропатии. Для морфологического исследования получали два биоптата из середины антрального отдела желудка по малой и большой кривизне, примерно в 2 см от привратника и два – из середины тела желудка по передней и задней стенке, примерно в 8 см от Z-линии. Описание гистологических препаратов проводилось в соответствии с Хьюстонской модификацией Сиднейской системы в баллах. Выполнялось тщательное исследование всех полей зрения в гистологическом препарате. Оценивались показатели активности, энтеролизации, атрофии СО, а также количество лимфоидных фолликулов и Helicobacter pylori (H. pylori) в СО желудка. Оценка результатов осуществлялась в соответствии с визуально-аналоговой шкалой. Градации оценки включали: 0 баллов, 1 балл, 2 балла и 3 балла. Установленное при гистологическом исследовании количественное значение выраженности признака использовалось для последующего анализа. Для обнаружения морфологических факторов риска рассчитывали среднее значение морфологических показателей СО антрального и фундального отделов желудка.

Статистический анализ выполнялся с использованием аналитического пакета Statistica 10.0 и программы MedCalc 14.8. Оценка эффективности метода выявления факторов риска проводилась на основе анализа ROC-кривой (Receiver Operator Characteristic). Для каждого морфологического показателя выполнялось построение ROC-кривой, оценивалась площадь под кривой AUC (Area Under Curve) и осуществлялся выбор оптимальной точки разделения (точки cut-off).

Результаты исследования. Пациенты с НПВС-гастропатией и без таковой не отличались по возрасту (р=0,48), продолжительности заболевания суставов (р=0,29), длительности приёма НПВС (р=0,28), частоте употребления глюкокортикостероидов (р=0,82), язвенному анамнезу (р=0,26). Также не выявлено различий между обследуемыми по частоте инфицирования H.pylori (р=0,24).

При оценке морфологических показателей СО фундального и антрального отделов желудка у пациентов с РА, длительно принимающих НПВС, прогностической значимостью на развитие НПВС-гастропатии обладал показатель атрофии СО фундального отдела желудка. По остальным морфологическим данным не было получено результатов, обладающих прогностической ценностью на частоту развития эрозивно-язвенных повреждений гастродуоденальной зоны, индуцированных приёмом НПВС.

По результатам ROС-анализа была получена кривая зависимости развития НПВС-гастропатии у пациентов с РА от уровня атрофии СО фундального отдела желудка. Точка cut-off, выбранная программой MedCalc для показателя атрофии СО фундуса была равна ≤ 1 баллу. При этом чувствительность метода составила 96,9%, специфичность – 49,1%. Результат компьютерного анализа представлен в таблице.

Таблица – Выбор точки cut-off для оценки влияния атрофии слизистой оболочки фундального отдела желудка на развитие гастропатии, индуцированной приёмом нестероидных противовоспалительных средств у пациентов с ревматоидным артритом

Area under the ROC curve (AUC)	0,752
Standard Error^a	0,0469
95% Confidence interval^b	0,649 to 0,837
z statistic	5,376
Significance level P (Area=0.5)	<0,0001
Criterion values and coordinates of the ROC curve
Criterion	Sensitivity	95% CI	Specificity	95% CI	+LR	-LR
<0	0,00	0,0 - 10,9	100,00	93,7 - 100,0		1,00
≤0	62,50	43,7 - 78,9	71,93	58,5 - 83,0	2,23	0,52
≤0,5	71,87	53,3 - 86,3	61,40	47,6 - 74,0	1,86	0,46
≤1	96,87	83,8 - 99,9	49,12	35,6 - 62,7	1,90	0,064
≤1,5	100,00	89,1 - 100,0	40,35	27,6 - 54,2	1,68	0,00
≤3	100,00	89,1 - 100,0	0,00	0,0 - 6,3	1,00

Построенная программой характеристическая кривая представлена на рисунке. Значение AUC, рассчитанное программой, равнялось 0,75±0,05 (95%CI: 0,65-0,84), что свидетельствует о хорошем качестве модели.

Рисунок – ROC-кривая диагностической значимости атрофии СО тела желудка

Полученные данные представляются весьма логичными, так как при развитии атрофии СО тела желудка уменьшается количество функционирующих желез, что приводит к уменьшению кислотопродукции. Соответственно снижается вероятность развития НПВС-гастропатии.

Выводы. У пациентов с ревматоидным артритом, которые не принимали ингибиторы протонной помпы, атрофии слизистой оболочки тела желудка равная ≤ 1 баллу является независимым фактором риска развития НПВС-гастропатии.

Литература:

1. The use of prophylactic gastroprotective therapy in patients with nonsteroidal anti-inflammatory drug- and aspirin-associated ulcer bleeding: a cross-sectional study / C.W. Ho [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2013. – Vol. 37. – P. 819-824.

2. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents / D.L. Bhatt [et al.] // Circulation. – 2008. – Vol. 118. – P. 1894-1909.

3. Lanza, F.L. Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications / F.L. Lanza, F.K. Chan, E.M. Quigley // Am. J. Gastroenterol. – 2009. – Vol. 104. – P. 728 – 738.

4. Management of patients on nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a clinical practice recommendation from the First International Working Party on Gastrointestinal and Cardiovascular Effects of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Anti-platelet Agents / F.K. Chan [et al.] // Am. J. Gastroenterol. – 2008. – Vol. 103. – P. 2908–2918.

Дата добавления: 2015-05-08