Медикаментозное лечение

Цели:

• подавление воспалительной и иммунологической активности процесса;

• купирование системных проявлений и суставного синдрома;

• сохранение функциональной способности суставов;

• предотвращение или замедление деструкции суставов, инвалидизации паци­ентов;

• достижение ремиссии;

• повышение качества жизни больных;

• минимизация побочных эффектов лечения.

Терапевтическая тактика ЮАС в основном мало отличается от таковой при АС у взрослых. Она зависит, главным образом, от спектра клинических проявлений болезни на том или ином её этапе.

Нестероидные противовоспалительные препараты

НПВП незаменимы в лечении ЮСА в качестве симптоматических средств, спо­собных уменьшать и даже полностью купировать проявления боли и воспаления в суставах.

Список НПВП, разрешённых для использования в педиатрической практике, весьма ограничен, особенно это касается детей дошкольного возраста, для кото­рых подавляющее большинство НПВП служат препаратами «off label».

Учитывая большой спектр побочных реакций, индуцируемых НПВП предпо­чтение необходимо отдавать новому классу нестероидных соединений, так назы­ваемым селективным ингибиторам ЦОГ-2. Среди препаратов этого класса только нимесулид можно применять практически без возрастных ограничений, детям его назначают в дозе 5 мг/кг в сутки. Мелоксикам разрешён к применению только у детей старше 12 лет в дозе 0,15-0,25 мг/кг в сутки.

Эти средства менее токсичны в отношении ЖКТ и почек при хорошей противо­воспалительной активности.

Нимесулид, кроме того, обладая антигистаминным и антибрадикининовым действием, служит препаратом выбора для пациентов с сопутствующими аллерги­ческими заболеваниями и бронхиальной астмой, а также его рассматривают как наиболее патогенетически обоснованный препарат, поскольку он является про­изводным сульфонанилида, родственного сульфасалазину. У пациентов с высокой активностью заболевания возможно постепенное в течение 2-3 нед накопле­ние противовоспалительного потенциала селективных ЦОГ-2-ингибиторов, т.е. выраженный противовоспалительный эффект препаратов может возникнуть не так быстро, как при применении индометацина или высоких доз диклофенака. Однако, после достижения терапевтического эффекта противовоспалительное действие данного средства практически идентично эффективности диклофенака. Следует подчеркнуть, что у некоторых пациентов с высокоактивным ЮАС, так же как и у взрослых с АС, возникает избирательная эффективность индометацина при недостаточном ответе на любые другие НПВП. Эта немногочисленные больные вынуждены принимать индометацин, несмотря на самую высокую из всех НПВП частоту развития неблагоприятных побочных реакций им вызываемых.

Индометацин назначают детям из расчёта 2,5 мг/кг массы в сутки. В аналогич­ной дозировке (2,5-3 мг/кг) применяют и диклофенак. С успехом можно исполь­зовать напроксен в дозе 10-15 мг/кг (на короткий срок для подавления активно­сти — 20 мг/кг) или пироксикам (0,3-0,6 мг/кг у детей старше 12 лет), не забывая, однако, о высокой гастроэнтерологической токсичности последнего. Иные НПВП при ЮИА, как правило, малоэффективны.

Общие рекомендации по продолжительности применения НПВП при ЮИА — ориентация на сохранение признаков активности заболевания, в первую очередь, суставного синдрома. После купирования признаков активности лечение НПВП следует продолжить в течение 1,5-2 мес.

Базисное противовоспалительное лечение

Показания для назначения болезнь-модифицирующих (базисных) J1C — стойкое сохранение активности заболевания с периферическими артритами, энтезитами, увеитом. Целесообразным и патогенетически оправданным следует считать применение в качестве базисного препарата сульфасалазина из расчёта 30-50 мг/кг в сут (суммарно не более 2 г в сутки).

В целях предупреждения серьёзных побочных реакций, возможных у неболь­шой части пациентов с индивидуальными особенностями метаболизма (медлен­ный тип ацетилирования), полной суточной терапевтической дозы достигают постепенно, в течение 1,5-3 нед, начиная с 0,25 г/сут под контролем общего само­чувствия и анализа периферической крови. Следует избегать назначения сульфа­салазина у пациентов с IgA-нефропатией, поскольку это может усугубить выра­женность мочевого синдрома.

В последние годы при ЮСА в качестве базисного препарата начали использо­вать метотрексат в дозе 10 мг/м² в неделю, а у некоторых больных обосновано применение комбинации сульфасалазина и метотрексата. Метотрексат назначают внутрь или внутримышечно (подкожно) в фиксированный день недели, причём парентаральный способ введения характеризует лучшая переносимость и более высокая эффективность из-за лучшей биодоступности по сравнению с перораль- ным способом применения. Назначение метотрексата показано в случаях упорной клинико-лабораторной активности, резистентной к проводимому лечению, осо­бенно в сочетании с эрозивным артритом мелких суставов стоп, рецидивирующим увеитом, а также у пациентов с IgA-нефропатией. Для улучшения переносимости метотрексата используют также фолиевую кислоту. В день его приёма целесо­образно отменить НПВП (особенно диклофенака) или снизить дозу.

У значительной части больных ЮСА (около 25% по данным детской клиники Института ревматологии РАМН) базисное лечение не используют либо по причи­не плохой переносимости сульфасалазина и невозможности приёма метотрексата (например, при сопутствующих очагах инфекции, частых вирусных заболеваниях, эрозивном гастродуодените), либо в силу отсутствия клинических показаний к назначению базисных средств. Наш опыт, согласующийся с мнением большин­ства других исследователей, свидетельствует, что препараты базисного действия малоэффективны при изолированном поражении позвоночника (так называемой, центральной форме ЮАС).

Лечение глюкокортикоидами

Иногда возникает необходимость назначения и ГК в дозе 0,2-0,5 мг/кг в сутки, как эквивалента высоких доз НПВП. Применение ГК оправдано у больных, имеющих длительно персистирующую высокую активность заболевания с выра­женными стойкими сдвигами гуморальных показателей иммунитета, а также при развитии таких системных проявлений, как IgA-ассоциированная нефропатия или увеит при условии, что использование НПВП в адекватных дозах неэффективно. У пациентов с преобладанием симптомов поражения осевого скелета, особенно при выраженных воспалительных болях и скованности в позвоночнике, сниже­нии дыхательной экскурсии эффективно применение трёхдневной пульс-терапии метилпреднизолоном 15 мг/кг (как разовым курсом, так и программно, например, ежеквартально).

Большое значение имеет проведение внутрисуставных инъекций, а также введение ГК в места наиболее выраженных энтезитов и теносиновитов. Для вну­трисуставных инъекций используют ГК пролонгированного действия: препараты бетаметазонатриамцинолон, реже — метипреднизолон. В Европейских странах и Северной Америке в педиатрической практике используют для внутрисустав­ных инъекций почти исключительно триамцинолона гексацетонид»³ (препарат не зарегистрирован в России), многократно доказавший своё преимущество перед другими препаратами в ходе контролируемых исследований.

Лечение антицитокиновыми лекарственными средствами

Постоянно продолжающийся поиск эффективных средств патогенетического лечения ревматических заболеваний привёл к внедрению в последние годы в кли­ническую практику препаратов антицитокинового действия, в первую очередь, блокаторов фактора некроза опухолей (TNF-a). Инфликсимаб, представляющий собой моноклональные антитела к TNF-a, и этанерсепт*'(растворимые рецеп­тора TNF-a). Их с успехом начали применять при наиболее тяжёлых вариантах серонегативных спондилоартритов у взрослых, препараты весьма эффективны при высокоактивном течении спондилоартрита у детей. Возможность активного использования данных JIC ограничена возрастными рамками, так как они не заре­гистрированы к применению у детей и могут быть назначены только при особых клинических ситуациях для преодоления медикаментозной рефрактерности и при отсутствии противопоказаний (очаги хронической инфекции, тубинфицирован- ность, риск новообразований и др.). Многолетний опыт применения инфликси­маба при спондилоартритах у взрослых показал возможность стойкого снижения активности заболевания и улучшения прогноза. Инфликсимаб вводят в средней дозе 5 мг/кг внутривенно капельно с интервалами 2 нед, 4 нед (между второй и третьей инфузиями) и далее каждые 8 нед. Противопоказания к применению инфликсимаба — несанированные инфекционные очаги, особенно туберкулёзная инфекция.

Использование рациональных схем лечения больных ЮСА, своевременная его коррекция при неэффективности или появлении новых симптомов позволяет достигнуть контроля активности патологического процесса у подавляющего боль­шинства больных и значительно улучшить прогноз.

Оценка эффективности лечения

В клинической практике критерии эффективности лечения — уменьшение частоты и выраженности рецидивов периферического артрита и энтезита, сниже­ние лабораторной активности, улучшение функциональной способности, достиг­нутые в результате использования лекарственных средств. Эффект от использова­ния НПВП, ГК (пероральных и внутрисуставных), а также биологических агентов наступает в короткие сроки — как правило, в течение первых нескольких суток. Напротив, болезнь-модифицирующее влияние базисных ЛС правомочно ожидать не ранее чем через 2-3 мес приёма с постепенным нарастанием эффективности по мере кумуляции препарата в процессе длительного применения.

В научных исследованиях и клинических испытаниях используют специальные методики оценки эффективности лечения. При АС у взрослых применяют ком­бинированный индекс BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), оценивающий на основании анкетирования больного с использованием 100- миллиметровой визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) пять клинических показа­телей: боль в позвоночнике, боль в суставах, длительность и выраженность боли в позвоночнике, утомляемость, степень неприятных ощущений, возникающих при пальпации каких-либо областей. Индекс BASDAI не используют в оценке эффек­тивности лечения у детей из-за отсутствия валидации, а также специальных версий опросников. В педиатрической практике при ЮИА для этого можно применять методику, разработанную в последние годы для ЮРА/ЮИА [1, 201.

Согласно этой методике оценивают шесть показателей:

• число «активных» суставов (учитывают 75 суставов);

• количество суставов с ограничением функции (учитывают 75 суставов);

• СОЭ и/или С-реактивный белок;

• общая оценка активности болезни по мнению врача (ВАШ);

• оценка общего самочувствия по мнению пациента или его родителей (ВАШ);

• оценка функциональной способности с помощью Опросника Childhood Health Assesment Quesionnare (CHAQ).

Динамика перечисленных показателей в процессе лечения даёт основание судить о степени эффективности: 30% улучшение показателей позволяет считать эффект умеренно положительным, 50% — хорошим; 70% — очень хорошим.

Осложнения и побочные эффекты лечения

Спектр побочных эффектов медикаментозного лечения различен и зависит от фармакологической группы, а также конкретного используемого J1C.

К спектру побочных эффектов НПВП относят следующие, расположенные в порядке приоритетности:

• гастропатии в виде диспепсии и/или развития НПВП-индуцированного повреждения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, наиболее характер­ные для индометацина, ацетилсалициловой кислоты, пироксикама, диклофе- нака;

• гепатотоксичность, которая возможна при использовании любых НПВП, чаще диклофенака;

• нефротоксичность, встречаемая при использовании любых НПВП, в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2;

• миелотоксичность, характерная для фенилбутазона, индометацина;

• неблагоприятные реакции со стороны ЦНС, наблюдаемые при использовании асцетилсалициловой кислоты, индометацина, иногда — ибупрофена;

• усиление хондродеструкции, характерное для индометацина.

Наиболее важные побочные эффекты сульфасалазина и метотрексата — потен­циальная гепатотоксичность, а также характерные для всей группы антиметаболи­тов идиосинкразические побочные эффекты, которые зависят от индивидуальных особенностей конкретного пациента. При использовании метотрексата возникают диспепсические реакции, частота которых нарастает по мере увеличения длитель­ности приёма препарата.

Применение биологических агентов, особенно современных блокаторов TNF-a сопряжено с высоким риском развития оппортунистических инфекций, а также гипотетическим риском увеличения частоты новообразований.

Предупредить развитие осложнений и значительной части неблагоприятных реакций помогает строгое следование рекомендациям по показаниям и дозам J1C, а также мониторирование побочных эффектов.

Ошибки и необоснованные назначения

Наиболее распространённые ошибки лечения ЮСА касаются необоснованного назначения ГК с развитием экзогенного гиперкортицизма (чаще всего в тех ситуа­циях, когда диагноз ошибочно трактуют как ЮРА). Иногда необоснованно при­меняют базисные препараты в случае гипердиагностики спондилоартрита у паци­ентов с периферическим артритом и патологией позвоночника неревматической природы. Изолированное поражение осевого скелета при достоверном ЮАС также не служит достаточным основанием для базисного лечения, поскольку основной точкой приложения патогенетического действия этих ЛС служит периферический артрит и энтезит. Серьёзные последствия может вызвать применение активной физиотерапии и бальиеолечеиия у пациентов с «активным» периферическим суставным синдромом и энтезитом. Недооценка сопутствующих основному забо­леванию инфекций до назначения иммуносупрессивного лечения метотрексатом и биологических агентов чревата потенциально опасными осложнениями.

Дата добавления: 2015-06-04