Иерсиниозы – острые кишечные зоонозные инфекции бактериальной природы с фекально-оральным механизмом передачи. Они включают кишечный иерсиниоз и псевдотуберкулез (дальневосточная скарлатиноподобная лихорадка). Возбудители относятся к семейству Enterobacteriae рода Yersinia. Выделяют два вида возбудителя – Yersinia enterocolitica и Yersinia pseudotuberculosis. Этиология. Возбудители псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза входят в семейство Еnterobacteriacea. Являются гр (–) палочками длиной 0,8-2 микрона с закругленными концами. Они окрашиваются биполярно и располагаются в виде цепочек. Подвижны, спор не образуют, но имеют капсулы. Являются факультативными анаэробами. Неприхотливы, пособны расти на простых и обедненных питательных средах, хорошо сохраняются при температуре 0-5оС. При разрушении микробной клетки выделяется эндотоксин, а 1 и 3 серовары Y. Pseudotuberculosis продуцируют экзотоксин. Иерсинии обладают способностью к адгезии, инвазии и к внутриклеточному паразитированию. Микроорганизмы устойчивы к низкой температуре, повторному замораживанию и оттаиванию, способны длительно сохраняться и размножаться в почве, воде, на разных пищевых продуктах. Особенно хорошо сохраняются на свежих овощах (морковь, капуста, яблоки) – до 2 месяцев. Возбудители при кипячении погибают через 10-30 секунд, чувствительны к высыханию и воздействию солнечного света. Дезинфицирующие растворы хлорамина, гипохлорита кальция убивают их в течение нескольких минут.
Возбудители имеют 2 антигена – О (соматический) и Н (жгутиковый). Y. Pseudotuberculosis имеют 2 антигена: S и R. По S-антигену они подразделяются на 8 сероваров. В 90% случаев штаммы выделенные от человека принадлежат первому серовару. R-антиген является общим с Y.pestis. Y.enterocolitica имеет 50 сероваров. В патологии человека имеют значение серовары О3, О5.27, О8, О9.
Эпидемиология. Источник инфекции при иерсиниозах – различные виды млекопитающих (свиньи, крупный рогатый скот, собаки, кошки), а также птицы. Основным резервуаром являются синантропные и дикие грызуны. Человек при псевдотуберкулезе эпидемиологической опасности не представляет – больные или носители обычно не являются источником инфекции. В последние годы иерсиниозы относят к группе сапрозоонозов, следовательно дополнительным резервуаром бактерий может быть и почва
Механизм передачи – фекально-оральный; пути передачи – пищевой, водный и контактно-бытовой. Факторами передачи обычно являются овощи, загрязненные выделениями грызунов в овощехранилищах и используемые для приготовления блюд без термической обработки (салаты из капусты, моркови и т.д.), молочные продукты. Накоплению и размножению возбудителя способствует хранение продуктов в условиях холодильника. Возможен и водный путь передачи, который реализуется при употреблении воды из открытых водоемов.
Естественная восприимчивость людей к возбудителю псевдотуберкулеза высока, а кишечного иерсиниоза – невелика. Манифестные формы при обеих инфекциях чаще возникают у лиц с неблагоприятным преморбидным фоном.
Иерсиниозы распространены повсеместно, однако уровень заболеваемости более высок в экономически развитых странах, в которых налажено централизованное снабжение пищевыми продуктами. Заболеваемость псевдотуберкулезом выше, чем кишечным иерсиниозом, а дети до 14 лет болеют чаще взрослых. Сезонный подъем при псевдотуберкулезе – весенние месяцы, но вспышки в летних детских оздоровительных учреждениях смещают сезонность на летнее время. При кишечном иерсиниозе заболеваемость чаще отмечается в холодное время года (октябрь-ноябрь).
Патогенез. 1) фаза заражения. Заражение возможно лишь при превышении определённой концентрации бактерий в пищевом продукте или воде. При высокой инфицирующей дозе на слизистых оболочках ротоглотки развивается катаральный процесс.
2) фаза адаптации. В местах локализации возбудителей (дистальные отделы подвздошной кишки, слепая кишка, начало толстой кишки) развиваются воспалительные изменения катарального, катарально-геморрагического или язвенно-некротического характера. Под влиянием энтеротоксина иерсиний возникает секреторная диарея. Всасывание в кровь эндотоксина возбудителей обуславливает интоксикационный синдром.
Генерализация инфекции может возникать при инфицировании Y. Enterocolitica серовара О9 и Y. Pseudotuberculosis, обладающих большим инвазивным потенциалом (способность к синтезу инвазинов, цитотоксинов, гиалуронидазы и нейраминидазы). 3) фаза регионарной инфекции. Иерсинии проникают в энтероциты, далее в слизистый и подслизистый слой кишки, лимфоидные образования стенки, мезентериальные лимфатические узлы и аппендикс. В пораженных органах развивается воспаление, гиперемия и гиперплазия мезентериальных лимфоузлов с формированием микроабсцессов. Размножение в эпителиоцитах и макрофагах сопровождается распадом зараженных клеток с развитием эрозий и язв. 4) фаза гематогенной диссеминации. Иерсинии проникают в кровь, приводя к бактериемии, токсинемии и развитию гепатолиенального синдрома. Паренхиматозная диффузия бактерий обусловливает поражение органов и систем с формированием в них мелких некротических очагов и дистрофических изменений. Рецидивы и хронизация процесса связаны со способностью возбудителя к внутриклеточному паразитированию, незавершенностью фагоцитоза, формированием аутоиммунных реакций у лиц с определённым набором тканевых антител (HLA B27). Клиника. Клинические проявления чрезвычайно разнообразны. Типичными являются лихорадка, интоксикация, экзантема, артралгии, боль в животе, неустойчивый стул, увеличение лимфатических узлов, катаральные явления и увеличение печени. Псевдотуберкулезу свойственна цикличность течения. Выделяют следующие периоды: инкубационный, начальный, разгара, реконвалесценции или ремиссии, рецидивы и обострения.Продолжительность инкубационного периода колеблется от 3 до 19 дней, а при заражении большими количествами возбудителя – сутки. Для начального периода (1-5-й день) характерны интоксикация и симптомы локальных органных поражений. Заболевание начинается остро с ухудшением самочувствия, появления головной боли, слабости, недомогания, озноба, бессонницы, раздражительности. Появляются признаки поражения верхних дыхательных путей – кашель, першение в горле, боль при глотании, насморк, заложенность носа. Объективно выявляют гиперемию ротоглотки и увеличение регионарных лимфоузлов. Период разгара характеризуется выраженной лихорадкой, другими симптомами интоксикации, экзантемой и локальными органными поражениями, которые определяют клиническую форму и вариант течения заболевания. Длительность периода разгара зависит от тяжести болезни и колеблется в пределах 3-12 дней. Наиболее типичным является появление сыпи, которая носит мелкоточечный, скарлатиноподобный характер, располагается на груди, животе и в локтевых сгибах. Элементы сыпи яркие и обильные со сгущением в естественных складках. При рецидивах заболевания на передней поверхности голеней, тыльной поверхности стоп могут выявляться элементы узловатой эритемы. После угасания сыпи определяется отрубевидное или мелкопластинчатое шелушение кожи туловища, пальцев рук и ног. У половины больных в первые дни болезни отмечается гиперемия кожи лица, шеи (симптом «капюшона»), отечность и гиперемия стоп и ладоней (симптом «перчаток» и «носков»). Поражение лимфатических узлов носит реактивный характер и проявляется генерализованной лимфоаденопатией или увеличением подчелюстных и переднешейных лимфоузлов. Проявлением поражения костно-суставной системы являются артралгии и артриты. Одновременно или последовательно поражаются различные суставы, прежде всего крупные суставы конечностей. При развившемся артрите отмечается отечность и сглаженность конфигурации сустава с местным воспалительным изменением кожи над суставом. При затяжном течении болезни артриты могут сочетаться с явлениями уретрита, конъюнктивита, миокардита, нодозной эритемы. Вовлечение в патологический процесс верхних дыхательных путей проявляется заложенностью носа, слизистым отделяемым из носа, сухим кашлем. Отмечается гиперемия слизистой ротоглотки, энантем на дужках, катаральная ангина. Поражение сердечно-сосудистой системы выражено незначительно. В острый период выявляются тахи- или брадикардия, аритмия, несоответствие пульса температуре, приглушенность тонов сердца, систолический шум и др. признаки поражения сердечной мышцы. Наиболее часто наблюдается поражение желудочно-кишечного тракта, которое проявляется гастроэнтеритом, энтеритом, мезаденитом, терминальным илеитом или клиникой острого аппендицита. Абдоминальная боль отмечается на 3-6-й день болезни, носит разлитой характер или локализуются в правой половине живота. Часто боль настолько интенсивна, что требуется немедленная консультация хирурга. Диарея при псевдотуберкулезе не является патогномоной. Язык в острый период обложен серовато-белым налетом, а к концу заболевания становится малиновым с подчеркнутыми сосочками языка. У 2/3 больных наблюдается увеличение печени, возможны проявления паренхиматозного гепатита. Желтуха слабо выражена и сохраняется не более 10 дней. Изменения со стороны органов мочевыделения в ранние сроки болезни носят воспалительный характер и проявляются лейкоцитурией, бактериурией, микрогематурией, дисметаболическими нарушениями. У больных тяжелыми формами болезни возможно развитие острой почечной недостаточности – олигурия, азотемия, нарушение концентрационной функции почек. Нервная система. Типичны для псевдотуберкулеза нарушения вегетативной нервной системы, что проявляется нарушением сна и повышенной раздражительностью. Редко развивается менингит (менингоэнцефалит), который носит серозный характер. Учитывая многообразие клинических проявлений псевдотуберкулеза, в клинической практике используется классификация предложенная Н.Д Ющуком и Г.Н.Кареткиной в 1988 году (табл.2).Таблица 2. Клиническая классификация псевдотуберкулеза.
Артрит(ы).Узловатая эритема. Синдром Рейтера и др.
ЛегкаяСреднетяжелаяТяжелая
ОстроеЗатяжноеХроническое
Различают типичные и атипичные формы псевдотуберкулеза. К типичным относят случаи, которые проявляются всеми или большинством характерных симптомов. При типичном течении выделяют легкое, среднетяжелое и тяжелое течение болезни. Наиболее тяжело протекает так называемый септический вариант болезни, для которого характерна длительная гектическая лихорадка, потрясающие ознобы, выраженная интоксикация и тяжелые поражения различных органов с развитием миокардита, эндокардита, гепатита, полиартрита, пневмонии, пиелонефрита и менингоэнцефалита. Возможны тяжелые осложнения вплоть до развития ИТШ. Атипичные формы протекают со скудными клиническими симптомами, стерто или бессимптомно. В 15-25% случаев псевдотуберкулеза отмечается длительное волнообразное течение болезни с обострениями и рецидивами, что может привести к развитию хронической формы болезни. В классификации она представлена как вторично-очаговая форма. Прогноз в большинстве случаев благоприятный. Клиника иерсиниоза отличается значительным многообразием. Заболевание может начинаться остро с явлений гастроэнтерита и протекать в локализованной форме. При генерализованном течении иерсиниоза заболевание начинается с лихорадки, симптомов интоксикации, высыпаний на коже, расстройства стула, боли в животе, в суставах, увеличения лимфатических узлов и печени. Для иерсиниоза также характерна цикличность течения. Выделяют следующие периоды болезни – инкубационный, начальный, разгар и реконвалесценцию. Течение заболевания может быть как острым и продолжаться до 3-х месяцев, так и хроническим – от 6 месяцев и до 2-х лет. Часто наблюдается рецидивирующее течение иерсиниоза. Инкубационный период продолжается от 1-2 до 12-20 дней. У большинства больных отмечается острое начало болезни, в 1/3 случаев – постепенное с нарастанием клинической симптоматики на второй неделе заболевания. Поражение кожных покровов. Характерным является гиперемия лица и шеи, конъюнктивит, инъекция сосудов склер, энантема на слизистой оболочке мягкого неба. Сыпь чаще мелкоточечная, реже – пятнистая или петехиальная, зачастую в виде узловатой эритемы. Экзантема обычно появляется в первые дни болезни и распространяется на груди, животе, спине, конечностях. Типичная локализация – на ладонях и подошвах, с чувством жжения и распирания подошв и ладоней (симптом «перчаток» и «носков»). Продолжительность высыпаний составляет 1-4 дня, однако возможны подсыпания. На 12-15 день болезни появляется шелушение в местах локализации сыпи. Увеличение и болезненность лимфатических узлов наблюдается в случаях генерализованного течения иерсиниоза. Чаще поражаются передние- и задне-шейные лимфоузлы, реже – подмышечные и паховые. Со стороны верхних дыхательных путей в острый период болезни наблюдаются незначительные катаральные явления. При тяжелом течении болезни возможно развитие пневмонии. Сердечно-сосудистая система. Поражение сердца характеризуется появлением боли в области сердца и сердцебиением. На ЭКГ – признаки дистрофических изменений миокарда. Определяется четко выраженная лабильность пульса и артериального давления. Изменения в желудочно-кишечном тракте являются ведущими при иерсиниозе. При развитии гастроинтестинальной формыразвивается гастроэнтерит, реже – гастроэнтероколит с симптомами интоксикации разной степени выраженности. Начало заболевания острое, сопровождается болью в животе, тошнотой, рвотой и жидким стулом. При абдоминальной форме иерсиниоза поражение ЖКТ проявляется в виде острого аппендицита, мезентериального лимфаденита и терминального илеита. Боль в животе различной интенсивности, чаще локализуются вокруг пупка или в правой подвздошной области, реже в области правого подреберья. Нередко боль бывает настолько интенсивныой, что симулирует хирургическую патологию брюшной полости. При оперативном вмешательстве может быть выявлен мезентериальный лимфаденит или терминальный илеит. Увеличение печени выявляется в первые дни болезни, достигая максимума к концу первой-началу второй недели заболевания. Признаки паренхиматозного гепатита выявляются у40-50% больных. В трети случаев определяется увеличение селезенки. Поражение костно-суставной системы проявляется артралгиями, которые возникают на первой неделе заболевания и носят кратковременный характер. Чаще всего поражаются лучезапястные, локтевые, коленные, голеностопные, реже – межфаланговые суставы. Артриты чаще отмечаются при рецидивирующем теченияи болезни. Поражается как один, так и несколько суставов, но при моноартрите патологический процесс чаще возникает в коленных, голеностопных или локтевых суставах. При полиартрите поражаются преимущественно лучезапястные, межфаланговые, тазобедренные и акромиально-ключичные суставы. В 10% случаев артриты и артралгии могут сочетатся с узловатой эритемой (Н.Д. Ющук,1999). Проявлением хронической иерсиниозной инфекции в отдельных случаях может быть синдром Рейтера. Поражение мочевыделительной системы проявляется протеинурией, пиурией, бактериурией, микрогематурией. Указанные изменения транзиторны и купируются по мере исчезновения симптомов интоксикации. Вовлечение в патологический процесс нервной системы наблюдается при любой форме болезни, проявляется развитием вегетативной дисфункции с головокружением, потливостью, нарушением сна. Чаще, чем при псевдотуберкулезе поражается ЦНС – развитие серозного менингита который отличается тяжелым и затяжным течением. Поражение периферической НС проявляется болевым радикулярным синдромом.В клинической практике обычно применяется классификация, представленная в табл. 3.Таблица 3.Клиническая классификация иерсиниоза.
При легкой форме болезни симптомы интоксикации слабо выражены и сохраняются не более 3 дней, температура не превышает 38оС. Тошнота и рвота отмечается только в первые 2 дня болезни, абдоминальная боль непостоянная. Жидкий стул без патологических примесей до 4-5 раз в сутки. Экзантема необильная, мелкоточечная или пятнистая. Патология в других органах встречается редко. Среднетяжелая форма характеризуется лихорадкой, выраженной интоксикацией, интенсивной болбю в животе, повторной, иногда многократной рвотой и жидким стулом. Отмечаются артралгии, признаки миокардиодистрофии и паренхиматозного гепатита. Сыпь на коже чаще имеет полиморфный характер. При тяжелой форме болезни наблюдаются выраженпая и длительная интоксикация – анорексия, озноб, сильная головная боль, явления менингизма, диарея до 10 и более раз в сутки, гепатоспленомегалия. Сыпь обильная, полиморфная, с геморрагическим компонентом. Характерно развитие миокардита, гепатита, артрита, поражение мочевыводящей системы, серозного менингита. Обострения иерсиниоза наблюдаются на спаде клинических проявлений (3-4 неделя) и характеризуются нарастанием симптомов интоксикации, усилением или появлением сыпи, диареи, артралгий, увеличением размеров печени. Рецидивы возникают на 4-6-й неделе и позже. Возможно хроническое течение иерсиниоза. Чаще отмечается рецидивирующий вариант хронической формы болезни с циклическим повторениями ремиссий и обострений (1-3 раза в год), проявляющимися снижением аппетита, болью в животе и неустойчивым стулом. Прогноз при иерсиниозе в большинстве случаев благоприятный. Осложнения, требующие хирургического вмешательства, развиваются редко. Доказано, что иерсиниозы при рецидивирующем течении могут явиться пусковым механизмом в развитии иммунопатологических хронических заболеваний – болезни Рейтера, саркоидоза, болезни Крона, коллагенозов с поражением сердца и сосудов, диффузно-токсического зоба, тиреоидита Хашимото, гемолитической анемии, тромбоцитопатии и гломерулонефрита. Лабораторная диагностика псевдотуберкулеза и иерсиниоза. 1.Выявление возбудителя и его специфических антигенов. 1.1.Бактериологический метод. Эффективность метода зависит от сроков исследования материала от начала заболевания. Исследуются слюна, моча и копрофильтраты. Максимальное число положительных ответов (до 80%) бывает при исследовании копрофильтратов в первые 7 дней болезни. Частота обнаружения возбудителей связана с клинической формой и тяжестью заболевания, иерсинии чаще обнаруживают при абдоминальной форме, реже – при артралгической и скарлатиноподобной формах. 1.2.Иммуноферментный анализ. Преимуществами метода являются специфичность, высокая чувствительность, возможность одновременного исследования большого количества проб и простота постановки. При спорадической заболеваемости ИФА подтверждает диагноз почти в 80% случаев, причем максимальное число положительных ответов отмечается в первую неделю инфекции. Частота обнаружения возбудителя в ИФА также зависит от клинической формы болезни и ее тяжести – положительный результат чаще при абдоминальной, артралгической и смешанной формах псевдотуберкулеза. 1.3. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) – экспрессный арбитражный метод, позволяющий подтвердить клинический диагноз в первые дни заболевания, своевременно определить тактику лечения и предотвратить развитие осложнений. Основные преимущества в быстроте выполнения анализа (4-6 часов), специфичности и высокой чувствительности (до 1-й микробной клетки). Материалом для исследования являются сыворотка крови и испражнения больных (в 1 г фекалий содержится от 10 2 до 10 8 жизнеспособных клеток возбудителя). Оптимальные сроки исследования материала от больных приведены в табл. 4. Таблица 4. Оптимальные сроки исследований.
Цель
Метод
Материал
Сроки исследования
Поиск бактерий или их антигенов
Бактериологический
копрофильтрат,моча,слюна
3-7 день болезни
ИФА
копрофильтрат,моча,слюна
1-5 день болезни (до 21 дня) и в период обострений
ПЦР
копрофильтратмочаслюна
1-я неделя заболевания (до 1 месяца) и в период обострений; Кровь – на высотелихорадки.
Поиск антител
РА, РНГА, РСК
кровь
3-5 неделя, диагностический титр 1/200 или парные сыво-ротки на 1-й и 3-й неделях (нарастание титра в 4 раза)
· Шрифтом выделен наиболее информативный материал 2.Методы выявления специфических антител. 2.1. Реакция агглютинации (РА) и РНГА. В практике чаще используется РНГА. В последние годы неоправданно редко применяют РА. Ее основным достоинством является определение специфических антител в ответ на взаимодействие с цельной микробной клеткой, а недостатком – наличие перекрестных реакций с антигенами других энтеробактерий. Положительным результатом считается титр 1:160 и выше. Специфические антитела появляются в крови на 1-й неделе болезни, а повышение их уровня происходит на 3-й неделе. Указанными сроками регламентировано обязательное исследование «парных сывороток» крови. Диагностическим титром РНГА является 1:100-1:200. Недостаток РНГА – специфичность только к 2-м серологическим типам Y. enterocolitica (О3 и О9), что ограничивает ее применение. 2.2.Реакция связывания комплимента (РСК) используется ограниченно на поздних сроках заболевания. Диагностический титр – 1:160. 2.3.Иммуноферментный анализ. ИФА используется для определения антител к Y. psevdotuberculosis и для определения иммуноглобулинов различных классов (преимущественно IgM и IgG). Это позволяет дифференцировать специфический иммунный ответ, возникший в остром периоде болезни, от «следовых» антител после перенесенного заболевания. Метод иммуноблота представляет собой новое поколение тестов для поиска антител к антигенам иерсиний. Этот тест имеет не только диагностическое, но и прогностическое течение. Лечение больных иерсиниозом и псевдотуберкулезом проводится с учетом формы и тяжести болезни. Госпитализации подлежат все больные с абдоминальной и генерализованной формами инфекции независимо от тяжести состояния, а также больные с гастроинтестинальной и втрорично-очаговой формами тяжелого и среднетяжелого течения. Антибактериальная терапия. Широкое применение для лечения иерсиниозов приобрели препараты фторхинолонового ряда, что вполне логично с учетом высокой чувствительности к ним иерсиний. Предпочтение отдается ципролету (ципрофлоксацину) и перти (пефлоксацину). Ципролет назначают по 500 мг 2 раза в сутки внутрь, в тяжелых случаях первые несколько дней внутривенно вводят по 200-400 мг дважды в сутки. Пефлоксацин назначают по 400 мг 2 раза в день, а при тяжелом течении болезни начинать терапию с внутривенного капельного введения 400 мг 2 раза в сутки, затем перейти на пероральный прием препарата. Пефлоксацину свойственна высокая терапевтическая активность, низкая токсичность и хорошая переносимость больными. Препарат показан при генерализованной форме иерсиниозов, особенно осложненных пиелонефритом или менингитом. Продолжительность курса лечения составляет 7-10 дней. Одним из эффективных препаратов для лечения взрослых и детей старше 8 лет является доксициклин. Препарат быстро всасывается из кишечника и медленно выделяется из организма. Назначают по 0,1 г 2 раза вдень в течение 7-10 дней. Использование доксициклина в ранние сроки болезни способствует быстрому исчезновению клинических проявлений болезни, уменьшению частоты обострений и рецидивов. При назначении препарата в более поздние сроки (после 7 дня болезни) лечебный эффект недостаточен. Левомицетин можно рекомендовать преимущественно для лечения иерсиниозного менингита. Применяют левомицетина сукцинат в дозе 70-100мг/кг массы тела в течение 10-12 дней. Достаточно эффективен аминогликозид 2-го поколения – гентамицин, который назначают в дозе 80 мг 2 раза в сутки. Продолжительность курса лечения 7 дней. Однако следует учитывать, что гентамицин являются потенциально токсичным антибиотиком. Данные последних лет свидетельствуют об эффективности цефалоспоринов 3-го поколения – цефоперазона, цефтазидима, цефтриаксона в дозе 1,0 г 2-3 раза вдень. Продолжительность курса лечения 7-10 дней. В комплексную терапию иерсиниозов включают аналгетики, противовоспалительные и десенсибилизирующие препараты – кеторол, найз, цетрин и др. В лечении генерализованных форм иерсиниозов возможно использование рекомбинантного ИЛ-2 (ронколейкин) в дозе 500000 МЕ двукратно, что позволяет сократить число осложнений и рецидивов. Лечение пациентов с иерсиниозными артритами, синдромом Рейтера, узловатой эритемой должно быть согласовано с ревматологом. Учитывая, что затяжное и хроническое течение иерсиниозов сопровождается вегетоневротическими нарушениями, необходимо проведение курса седативной терапии: транквилизаторы, настойка пустырника, препараты валерианы и др. Назначение иммунокорректоров определяется выявленными у конкретного больного изменениями показателей иммунного статуса. Диспансерное наблюдение. Учитывая возможность формирования вторично-очаговой формы, склонность иерсиниозов к затяжному и хроническому течению, продолжительность диспансерного наблюдения реконвалесцентов должна составлять не менее 3-6 месяцев. Профилактика. Важнейшая мера по предупреждению заболеваемости иерсиниозами – ежемесячное бактериологическое исследование находящихся в овощехранилищах овощей и корнеплодов, а также инвентаря. В случае обнаружения возбудителей следует запретить употребление в пищу зараженных овощей в сыром виде и разрешить их использование только после термической обработки. Питьевую воду следует употреблять только после кипячения. Средства специфической профилактики отсутствуют.
studopedia.su - Студопедия (2013 - 2025) год. Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав!Последнее добавление
