Иммуносупрессивная терапия

ЛЕЧЕНИЕ ПРИОБРЕТЁННЫХ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ

Критерии тяжёлой формы апластической анемии

Клеточность костного мозга, поданным трепанобиопсии, менее 25% (или <50% при клеточности нелимфоидных элементов костного мозга <30%) и 2 или более из следующих показателей:

• нейтрофилы менее 500/мкл;

• тромбоциты менее 20 000/мкл;

• корригированный ретикулоцитоз менее 40 000/мкл (<1%).

В дальнейшем была выделена сверхтяжёлая форма АА, для которой характерны те же показатели, что и для тяжёлой, но с количеством нейтрофилов менее 200/ мкл. Остальные случаи квалифицируются как нетяжёлая форма АА (умеренная, среднетяжёлая).

Дифференцировать приобретённые АА необходимо от конституциональных форм, гипопластического дебюта острого лимфобластного лейкоза, миелодиспла­стических синдромов и гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов.

Поскольку причины развития панцитопении при АА — иммуноопосредован- ное истощение пула и снижение пролиферативной способности гемопоэтических предшественников, то существует 2 возможности коррекции АА — замещение недостающего количества стволовых клеток донорскими и снятие ингибирования пролиферации резидентных стволовых клеток. Действительно, оба этих подхода широко применяют для лечения АА. В первом случае речь идёт об аллогенной трансплантации костного мозга, во втором — об иммуносупрессивной терапии. Если в качестве критерия эффективности избрать долгосрочную выживаемость и отсутствие необходимости трансфузионной поддержки, то оба метода равно эффективны при лечении АА.

Подытоживая данные о трансплантации костного мозга у детей с АА, следует отметить несколько принципиальных моментов:

• ТКМ от HLA-совместимого сиблинга обеспечивает долгосрочную выживае­мость у 66-94% больных с АА;

• применение режимов кондиционирования, основанных на использовании высоких доз циклофосфамида с антитимоцитарным иммуноглобулином или без такового, ассоциировано с риском отторжения у 10-24% больных;

• использование циклоспорина увеличивает выживаемость больных после ТКМ;

• результаты трансплантаций от альтернативных доноров примерно вдвое хуже, чем от HLA-совместимых сиблингов.

Эффективность антитимоцитарного глобулина в лечении АА колеблется в пределах 30-70%. Начало гематологического ответа после лечения антителами к тиреоглобулину (АТГ) регистрируют в среднем на 8-12-й нед лечения (разброс от 2 нед до 1 года и более). Темпы улучшения показателей периферической крови могут быть разными, причём медленнее всего восстанавливается уровень количе­ства тромбоцитов.

Несмотря на то что улучшение показателей периферической крови наблюдается более чем у половины больных АА после лечения АТГ, подавляющее большин­ство из них так и не достигает нормальных показателей количества форменных элементов крови. В целом для больных, достигших ремиссии после лечения АТГ, характерно персистирование количественных аномалий клеточных элементов периферической крови. Содержание гемоглобина и нейтрофилов ниже, чем у здо­ровых людей, при этом самой частой резидуальной аномалией выступает тромбо­цитопения. Кроме того, закономерно выявляются макроцитоз и аномальная мор­фология моноцитов. При исследовании костного мозга часто отмечают снижение содержания мегакариоцитов.

Ни одного больного, достигшего гематологического ответа после лечения АТГ, нельзя считать полностью излеченным. Две серьёзные опасности омрачают про­гноз у пациентов, чувствительных к лечению АТГ, — рецидивы АА и развитие поздних клональных гемопоэтических аномалий.

Если повторные курсы иммуносупрессивной терапии способны вернуть реци­дивировавших больных в состояние гематологической ремиссии, то вторая груп­па поздних гематологических аномалий — миелодиспластические синдромы и острые лейкозы — коренным образом влияет на прогноз течения заболевания. Случаи изменения АА в OMJI и МДС были известны и до внедрения терапии АТГ, однако их частота была очень низка — не более 5%. В проведённом Европейским регистром анализе репрезентативной популяции из 860 больных АА, получивших иммуносупрессивную терапию, риск развития МДС составил 9,6%, а ОМЛ — 6,6% через 10 лет после проведения курса АТГ. Интересно, что риск развития МДС/ ОМЛ был значительно выше среди спленэктомированных пациентов, у больных старшего возраста, у больных, получавших андрогены, а также при проведении более чем одного курса АТГ. Таким образом, качество восстановления гемопоэ- за после успешной терапии АТГ отличается от такового после аллогенной ТКМ. Интересно, что вопреки расхожему мнению функциональные характеристики костного мозга после успешного лечения АТГ и ТКМ идентичны: в обоих случаях обнаруживается глубокий дефицит как ранних, так и коммитированных предше­ственников клеток крови.

Вторым препаратом, эффективным при лечении приобретённых АА, высту­пает циклоспорин, который обусловливает селективную супрессию клеточно- опосредованных иммунных реакций посредством ингибирования интерлейкин- 2-зависимой активации Т-клеток и подавляет секрецию IFN-y и TNF. Иммуносупрессивное действие циклоспорина высокоселективно: он не обладает цитотоксическим действием, не ингибирует функции NK-клеток и не нарушает продукции Т-лимфоцитами гранулоцитарно-макрофагального колониестимули- рующего фактора (ГМ-КСФ). В полном соответствии с ожиданиями тяжесть аплазии была самым значимым фактором прогноза при лечении циклоспорином: больные со сверхтяжёлой аплазией имели вдвое меньше шансов на гематологи­ческий ответ. Во всех исследованиях больших групп больных АА, которым про­водили лечение циклоспорином, у части пациентов, достигших гематологической ремиссии, развивается феномен так называемой циклоспориновой зависимости — состояния, при котором для поддержания ремиссии, необходимо длительное, иногда многолетнее, если не пожизненное продолжение лечения циклоспорином. Была исследована эффективность монотерапии циклоспорином у 66 детей — пол­ный и частичный ответ достигнут у 52% пациентов.

В конце 80-х — начале 90-х гг. появились многочисленные сообщения об эффективности Г-КСФ у больных рефрактерными АА. С учётом высокой эффек­тивности Г-КСФ в отношении стимуляции гранулоцитопоэза и того факта, что главной причиной неудач в лечении тяжёлых и сверхтяжёлых АА служит ранняя «инфекционная» летальность, предположили, что добавление Г-КСФ поможет элиминировать раннюю летальность и повысить эффективность иммуносупрес- сивной терапии. Действительно, первое исследование эффективности комбиниро­ванной иммуносупрессии «АТГ + циклоспорин» в сочетании с 90-дневным курсом Г-КСФ, проведённое в Европе в 1991-1995 гг., у 100 пациентов позволило добить­ся выживаемости 87%. Второе исследование по аналогичной схеме, проведённое в Германии и Австрии у 86 детей с АА, продемонстрировало, что уровень полных или частичных ремиссий составил 80% через 18 мес. В то же время японское ран­домизированное исследование комбинации АТГ «циклоспорин ± Г-КСФ» не пока­зало преимущества ни в одной из ветвей. Одним из потенциальных осложнений длительного применения Г-КСФ при АА служит повышенный риск эволюции в миелодиспластические синдромы и OMJI.

Другие методы лечения АА — монотерапия ГК, андрогены, спленэктомия, вита­мины — либо малоэффективны, либо совсем неэффективны при лечении АА.

Подытоживая опыт консервативного лечения АА, необходимо выделить сле­дующие важнейшие моменты:

• комбинированная иммуносупрессивная терапия «АТГ + CsA» приносит лучшие результаты по сравнению с монотерапией АТГ у больных с тяжёлой АА и выступает терапией выбора, обеспечивающей выживаемость, сравни­мую с ТКМ, у детей с тяжёлыми и сверхтяжёлыми АА, не имеющих HLA- совместимого донора;

• качество ремиссии после успешного лечения «АТГ + CsA» иное, нежели после аллогенной ТКМ: полное восстановление нормального гемопоэза случается редко. Долгосрочный прогноз больных АА после ИСТ осложняется риском развития вторичных МДС и OMJI;

• рецидивы после успешной иммуносупрессии бывают достаточно частым событием: не менее ^!Д больных, достигших ремиссии, подвержены реци­дивам. Кинетика гематологического ответа (постепенное повышение пока­зателей крови и медленное достижение плато), а также наличие поздних ремиссий предполагают длительную иммуносупрессивную терапию CsA;

• применение Г-КСФ позволяет снизить раннюю смертность от инфекционных осложнений и повысить частоту достижения ремиссии после иммуносупрес- сивной терапии.

Дата добавления: 2015-06-04