Лечение анемии Фанкони

Как уже было указано, симптоматическое лечение АА при АФ не способно коренным образом изменить прогноз заболевания. Первой и единственной на сегодняшний день группой препаратов, позволяющих улучшить кратко- и среднесрочный прогноз при АФ, являются андрогены. Впервые они с успехом были применены для лечения АФ Shahidi и Diamond в 1959 г. На Западе самым популярным андрогеном с относительно приемлемыми побочными эффектами служит оксиметалон (доза 2-5 мг/кг), в России по-прежнему используют метан- дростенолон (доза 0,2-0,4 мг/кг). При лечении андрогенами гематологический ответ различного качества достигается примерно у 50% больных. Эффект от андрогенов проявляется через 1-2 мес, затем происходит подъём уровня лей­коцитов, а в последнюю очередь увеличивается число тромбоцитов, причём для достижения плато ответа тромбоцитов нередко требуется 6-12 мес. При отмене андрогенов практически у всех пациентов происходит рецидив заболе­вания, отсутствие рецидива панцитопении после отмены андрогенов описано лишь у небольшого числа больных и, как правило, было связано с наступлением пубертата. Именно поэтому после достижения максимума гематологического улучшения дозу андрогенов следует осторожно снижать, не отменяя её совсем. Применение андрогенов значимо увеличивает продолжительность жизни у ответивших на лечение пациентов: медиана продолжительности жизни состав­ляет 9 лет после установления диагноза против 2,5 лет соответственно для тех пациентов, у которых лечение андрогенами не было эффективным. Ранее в целях предотвращения несвоевременного закрытия зон роста совместно с андрогенами назначали преднизолон в дозе 5-10 мг через день, однако самостоятельного зна­чения в лечении АФ ГК не имеют.

На настоящий момент единственным методом окончательного излечения гема­тологического синдрома при АФ служит аллогенная трансплантация гемопоэтиче- ских стволовых клеток (ТГСК). Всего в мире проведено более 250 трансплантаций гемопоэтических клеток по поводу анемии Фанкони.

Особую сложность представляет проблема лечения лейкемий и миелодиспла- стических синдромов у больных АФ, поскольку повышенная чувствительность тканей этих больных ко многим химиотерапевтическим агентам и сниженный костномозговой резерв предрасполагают к развитию тяжёлой висцеральной и гематологической токсичности. К настоящему времени подавляющее боль­шинство из более 100 больных АФ с лейкемиями и миелодиспластическими синдромами погибло. Как правило, смерть наступает в течение 2 мес после уста­новления диагноза лейкемии, хотя случаи диагностики АФ через много лет после успешного лечения острого лейкоза говорят по крайней мере о теоретической возможности успешной химиотерапии. Более оптимистичен прогноз у больных ОМЛ и МДС, которым была проведена аллогенная ТГСК без предшествующей химиотерапии.

Врождённый дискератоз

Первое описание врождённого (конгенитального) дискератоза (Dyskeratosis congenita) выполнено дерматологом Цинссером в 1906 г., а в 30-х гг. оно было дополнено также дерматологами Колем и Энгманом, поэтому другое название этой редкой формы наследственной патологии — «синдром Цинссера-Коля- Энгмана». Классическая диагностическая триада врождённого дискератоза (ВД) состоит из следующих признаков: ретикулярной гиперпигментации кожи лица, шеи и надплечий, дистрофии ногтей и лейкоплакии слизистых. Всего описано около 200 случаев ВД. Три четверти случаев наследуются по Х-сцепленному рецес­сивному типу, остальные — аутосомно-рецессивные или аутосомно-доминантные. Соответственно типам наследования соотношение мужчин и женщин составляет 4,7:1. Интересно, что случаи аутосомно-рецессивного и аутосомно-доминантного наследования на самом деле могут представлять собой случаи Х-сцепленного насле­дования с несимметричной инактивацией Х-хромосомы у женщин-носительниц, когда активна только Х-хромосома, несущая мутацию гена ВД. Один из генов конгенитального дискератоза картирован в области Xq28 и получил название дис- керина. Постулирована роль дискерина в ингибировании апоптоза экспрессирую- щих его клеток.

Необходимо отметить поразительный разброс в возрасте установления диа­гноза. В целом создаётся впечатление, что аутосомно-доминантный вариант ВД протекает мягче, чем Х-сцепленный и аутосомно-рецессивный.

Примерно у 85% больных развивается АА - таким образом, ВД выступает второй по частоте после анемии Фанкони конституциональной формой костно­мозговой недостаточности. Изменения кожи и её придатков чаще всего обнару­живаются в первые 10 лет жизни, причём особенно типичны изменения ногтей: сначала они становятся ломкими, приобретают продольную исчерченность и становятся похожими на ногти, поражённые грибком. С возрастом изменения ногтей прогрессируют и зачастую во вторую декаду жизни отдельные ногтевые пластинки полностью исчезают, особенно это характерно для V пальцев ступней. Ретикулярная депигментация носит вариабельный характер — от эфемерного сероватого сетчатого рисунка кожи до крупных, диаметром около 4-8 мм, участ­ков депигментации на тёмном гиперпигментированном фоне. Особенно ярко проявляется ретикулярная депигментация в области шеи и груди. Лейкоплакия слизистой оболочки полости рта чаще появляется во второй декаде жизни. Характерная черта всех кожных проявлений ВД — их усугубление с возрастом. Как правило, признаки эктодермальной дисплазии появляются на несколько лет раньше развития цитопении, иногда диагноз ВД устанавливается уже после появления гематологических изменений, хотя ретроспективный анализ чаще всего позволяет выявить более раннюю манифестацию других характерных при­знаков. Следует отметить, что описаны и случаи появления характерных кожных изменений уже после развития АА. Помимо классической диагностической триа­ды у больных ВД описано множество аномалий производных эктодермы, порой дающих весьма причудливые клинические сочетания, приводящие больных к врачам самых разных специальностей.

Средний возраст установления диагноза аплазии кроветворения при ВД состав­ляет около 8 лет, примерно совпадая с возрастом манифестации панцитопении при анемии Фанкони. Самые частые первые клинические симптомы — это повторные носовые кровотечения вследствие прогрессирующей тромбоцитопении, кото­рая предшествует появлению анемии и нейтропении зачастую на несколько лет. Гематологические характеристики АА при ВД не имеют каких-либо специфи­ческих черт — наряду с панцитопенией выявляются макроцитоз и повышение концентрации Hb F. Если исследование костного мозга выполнено в ранней фазе болезни, клеточность его может быть повышена, но в дальнейшем, с нарастанием цитопении, клеточность костного мозга неизбежно падает.

При врождённом дискератозе поражаются производные всех 3 зародышевых листков — энто-, мезо- и эктодермы. Среди аномалий, описанных при ВД, интерес­но отметить тяжёлый прогрессирующий иммунодефицит, иногда сочетающийся с гипоплазией мозжечка (синдром HoyeraaU-Hreidarsson), склонность к развитию цирроза и фиброза печени и лёгких, а также предрасположенность к злокачествен­ным новообразованиям. Злокачественные опухоли зарегистрированы более чем у 20 больных ВД, чаще всего поражались полость ротоглотки и ЖКТ, по гистологи­ческому типу преобладали аденокарциномы и чешуйчатоклеточные карциномы.

В отличие от анемии Фанкони, исследования чувствительности к бифункцио­нальным кластогенам клеток больных ВД всех типов наследования (диэпоксибу- тану*\ митомицину или нитроген-мустарду^) не выявляют повышенного числа хромосомных аномалий, что позволяет чётко дифференцировать эти 2 заболева­ния, иногда фенотипически похожих. Консервативное лечение костномозговой недостаточности при ВД весьма затруднительно и до настоящего времени мало­перспективно. У некоторых пациентов транзиторного улучшения кроветворения можно добиться с помощью андрогенов.

Опыт аллогенной трансплантации костного мозга при ВД противоречив: при­живления трансплантата удаётся добиться у подавляющего большинства больных, однако аномально высокая смертность от РТПХ, веноокклюзивной болезни пече­ни, почек и лёгких ограничивает применение этого метода. По всей вероятности, высокодозная радиохимиотерапия и реакция «трансплантат против хозяина» ускоряют естественную эволюцию поражённых производных мезо- и энтодермы, поскольку у больных с ВД случаи веноокклюзивной болезни и идиопатического цирроза печени, равно как и идиопатической интерстициальной пневмонии, опи­саны как варианты естественной эволюции болезни и вне контекста аллогенной ТКМ. Ещё одно препятствие на пути успешной трансплантации костного мозга кроется в возможном использовании в качестве донора сиблинга, также страдаю­щего ВД, у которого симптомы заболевания ещё не выявляются.

Парциальная красноклеточная аплазия

Термин «парциальная красноклеточная аплазия» (ПККА) описывает группу нозологических форм, характеризующихся анемией в сочетании с ретикулоци- топенией и исчезновением или значительной редукцией числа морфологически определяемых, равно как и ранних коммитированных предшественников эритро- поэза в костном мозге. Классификация разделяет ПККА на врождённые и приоб­ретённые формы.

КЛАССИФИКАЦИЯ

• Врождённые:

❖ конституциональная;

❖ анемия Даймонда-Блекфена.

• Фетальные:

❖ водянка плода вследствие внутриутробной инфекции парвовирусом В19.

• Приобретённые:

❖ транзиторные;

о транзиторная эритробластопения детей (ТЭД);

❖ парвовирусная инфекция на фоне напряжённого эритропоэза.

• Опухолеассоциированные:

<> тимома, лимфомы, хронический лимфолейкоз, МДС, хронический миело- идный лейкоз (XMJ1), карциномы.

• Иммунные:

<> идиопатические;

❖ системные заболевания соединительной ткани.

• Лекарственные.

Самые частые формы таких заболеваний у детей — это анемия Даймонда- Блекфена, транзиторная эритробластопения детей и апластические кризы при врождённых гемолитических анемиях. Опухоль-ассоциированные, лекарственные и иммунные формы ПККА у детей очень редки.

Дата добавления: 2015-06-04